Nature子刊 | 同济大学施剑林/李斌/董海青提出银屑病催化疗法

银屑病是一种常见的炎症性疾病，复发率高达90%，约占世界人口的3%。活性氧(ROS)的过度表达在银屑病的发病过程中起重要作用。

2023年10月25日，同济大学施剑林、李斌及董海青共同通讯在Nature Communications发表题为“Single-atom catalysts-based catalytic ROS clearance for efficient psoriasis treatment and relapse prevention via restoring ESR1”的研究论文，该研究表明具有广谱ROS清除能力的仿生铁单原子催化剂(FeN4O2-SACs)可通过相关基因修复用于银屑病治疗和预防复发。

基于原子分散的铁活性结构，FeN4O2-SACs具有诱人的多种酶模拟活性，类似于天然抗氧化酶、铁超氧化物歧化酶、人红细胞过氧化氢酶和抗坏血酸过氧化物酶。体内外实验表明，FeN4O2-SACs能有效改善银屑病样症状，预防复发，且疗效优于临床药物卡泊三醇。机制上，通过RNA测序和生物信息学分析，雌激素受体1 (ESR1)被确定为银屑病治疗中上调的核心蛋白。总之，本研究为银屑病催化疗法(PCT)和启发多酶的仿生学(MIB)提供了概念验证。

银屑病是一种炎症性皮肤病，其特征是慢性复发性红斑块，覆盖着银白色的鳞片。持续的炎症和不受调节的角质形成细胞增殖，特别是银屑病发展中炎症因子的爆发释放，是参与发病机制的罪魁祸首。虽然目前的疗法可以控制银屑病炎症，但长期的免疫抑制会增加身体对感染和皮肤癌的易感性。此外，银屑病常伴有其他代谢性疾病，会对人体健康造成严重危害。更严重的是，银屑病治疗的最大临床挑战是停药后的症状复发（约90%）。因此，迫切需要银屑病炎症缓解和复发干预的替代治疗方式。

活性氧（ROS），如超氧阴离子（O2•）和过氧化氢（H2O2），是炎症的调节剂，可以刺激炎性细胞因子释放，从而刺激角质形成细胞的增殖。在银屑病患者中观察到由氧化/抗氧化失衡引起的过度 ROS 积累和由此导致的氧化损伤升高。从这个角度来看，下调皮损部位的ROS水平将是非常可取的治疗银屑病。然而，ROS不能通过消耗胆红素和富马酸一甲基等抗氧化剂来持续降低。进一步的研究表明，机体在应对ROS时，具有天然的抗氧化系统，主要由过氧化氢酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)等抗氧化酶组成，它们通过催化反应清除O2•-和H2O2来维持机体的稳态。

不幸的是，研究发现这些抗氧化酶在银屑病患者中表达不足，这会阻碍有效的活性氧清除，甚至加重症状。因此，一种潜在的银屑病治疗策略是利用抗氧化酶的催化反应，恢复皮损处的氧化还原稳态，从而改善HaCaT细胞的炎症浸润和过度增殖，即实现银屑病催化治疗(PCT)。然而，天然抗氧化酶在临床应用中尤其存在问题。一种有效的策略是通过模拟天然酶的关键结构特征，设计具有多种催化活性的仿生催化材料，本文将其定义为多酶仿生(MIB)。

幸运的是，具有可调活性金属中心和配位环境的单原子催化剂（SACs）为在原子水平上模拟天然酶的高度进化的催化中心提供了有效的解决方案。然而，以前的大多数工作都集中在模仿单一天然酶的活性中心。为了更好地构建类抗氧化酶样催化剂，本工作探索了一种同时模拟多种天然抗氧化酶催化中心的策略。人红细胞抗氧化酶CAT和抗坏血酸过氧化物酶，催化中心是铁卟啉(血红素)结构，其中活性Fe与四个氮原子连接。有趣的是，Fe-SOD将FeN3作为活性位点。因此，研究假设，包括由氮原子配位的Fe活性位点在内的铁基SACs可能作为多活性天然抗氧化酶模拟物。

FeN4O2-SACs用于银屑病催化治疗的示意图（图源自Nature Communications）

该研究设计了一种基于仿生FeN4O2结构的原子分散的Fe-N-C催化剂(FeN4O2-SACs)，通过其多种模拟CAT, APX和sod的活性来有效清除不同类型的ROS。FeN4O2-SACs治疗银屑病样皮炎疗效显著，可降低炎性因子水平，阻止角质形成细胞增殖和ROS生成，并可减少停药后银屑病复发。此外，FeN4O2-SACs治疗银屑病的潜在机制是上调雌激素受体1 (ESR1)，而在银屑病和复发患者的临床样本中，ESR1的表达明显降低。综上所述，作为受多酶启发的仿生学的典型例子，这种仿生催化剂为银屑病治疗提供了“安全、有效和长期”的治疗模式。

同济大学医学院、附属第十人民医院施剑林院士，附属皮肤病医院李斌院长，同济大学医学院董海青为论文通讯作者。同济大学医学院逯向雨助理教授、上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院主治医师蒯仂、医学院硕士生黄芳为论文第一作者。该研究工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科委重点项目、上海市基础研究科技计划、中央高校基本科研业务费专项、中华中医药学会青年人才托举工程等项目的资助和支持。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-023-42477-y