GUT：警惕！乙肝病毒载量在这个范围，罹患肝癌风险最高

▎药明康德内容团队编辑

慢性乙肝（CHB）影响着全球约2.96亿个体，中国乙肝病毒（HBV）携带者约有7000万例，其中慢性乙肝患者约2000~3000万例，是导致肝细胞癌（HCC）的主要原因。

根据抗原及血清学特点，慢性乙肝可进一步分为免疫耐受期、免疫活化期、免疫控制期和再活动期。既往研究显示，长期抗病毒治疗可将免疫活化期慢性乙肝患者罹患肝细胞癌风险降低50%。尽管如此，正在接受治疗的患者仍存在患癌风险，因为一旦开始抗病毒治疗，慢性乙肝患者的血清HBV DNA会迅速发生变化而无法被准确监测。所以，有学者认为基线HBV病毒载量无法作为正在接受治疗患者患癌风险的预测因素。但最近有研究发现，对于基线HBV DNA水平≥5 log 10 IU/mL的乙肝e抗原（HBeAg）阳性，无肝硬化的慢性乙肝成人患者，基线HBV DNA水平是重要的独立风险因素，与抗病毒治疗期间患癌风险呈负相关。

近日，GUT发表一项研究，表明基线时HBV病毒载量中等水平，特别是HBV DNA在6 log10IU/mL左右的患者，尽管接受了长期抗病毒治疗，仍然具有很高的罹患肝癌风险。临床上应根据患者基线病毒载量情况，尽早开展抗病毒治疗，以最大限度地降低无肝硬化成人乙肝患者患癌风险。

这是一项多中心历史队列研究，纳入2007年1月至2019年12月韩国5家三级医疗中心4693例成人慢性乙肝患者，平均年龄45岁，61.2%为男性，中位HBV DNA水平为7.0 log10 IU/mL，所有患者均无肝硬化，使用恩替卡韦或富马酸替诺福韦（TDF）抗病毒治疗，以基线HBV病毒载量作为分类依据。基线时，所有患者乙肝表面抗原（HBsAg）持续存在＞6个月、乙肝e抗原阴性或阳性、HBV DNA水平≥2000 IU/ml。

根据基线HBV DNA水平患者分别被纳入低病毒载量组（HBV DNA水平为3.30~4.99 log10 IU/mL，725例）、中等病毒载量组（HBV DNA水平为5.00~7.99 log10 IU/mL，2536例）、高病毒载量组（HBV DNA水平为≥8.00 log10 IU/mL，1432例）。索引日期定义为开始恩替卡韦或富马酸替诺福韦治疗的日期，从索引日期至罹患肝细胞癌、死亡、肝移植或末次随访（2021年12月31日）期间，患者每6个月接受一次肝细胞癌超声检查和甲胎蛋白监测。

中等病毒载量组患者肝细胞癌发病率最高

研究主要结局为肝细胞癌发病率。在持续抗病毒治疗的中位7.6年随访期间，共有193例患者罹患肝癌（发病率0.53/100人-年），66例患者死亡或进行肝移植（发病率0.18/100人-年）。生存分析结果显示，各组患者罹患肝癌发病率从高到底依次为：中等病毒载量组＞低病毒载量组＞高病毒载量组（P＜0.001）。

（绿色为中等病毒载量组、蓝色为低病毒载量组、橘红色为高病毒载量组）

对此结果，文章提供了3种可能的原因进行解释说明：

1）大多数乙肝e抗原阳性的慢性乙肝患者在感染初始免疫耐受期，HBV DNA水平很高（≥8.00 log10 IU/mL），这是因为完全被感染的肝细胞每1 ml血清可产生109~1010个病毒。相反，低水平的细胞毒性T淋巴细胞可以持续、缓慢的消除HBV感染的肝细胞，期间会发生肝细胞克隆，产生少量病毒并表现出对HBV感染的抵抗力，而这正是引起肝细胞癌主要危险因素。因此，HBV DNA病毒载量降低（＜8.00 log10 IU/mL），可能提示对HBV耐药的克隆性肝细胞扩增和肝细胞癌风险增加。

2）HBV DNA整合到人类染色体的过程中，可以通过破坏肿瘤抑制基因或激活参与肝细胞癌的促进基因，从而增加肝细胞癌发生风险，这种整合恰恰发生在感染的早期。

3）对于丙氨酸氨基转移酶水平正常且无明显纤维化的慢性乙肝患者，中等病毒载量（5.00~7.00 log10 IU/mL）已被确认为是肝炎的风险因素，而肝炎本身就是肝细胞癌的风险因素。

基线HBV DNA水平与肝癌风险的关系

统计学分析提示，当基线HBV DNA水平降低到8.00 log10 IU/mL以下，肝癌风险急剧增加，HBV DNA水平降低到6.00~6.99 log10 IU/mL范围时，肝癌风险达到峰值，HBV DNA水平进一步降低至6.00 log10 IU/mL以下与肝癌风险呈非线性抛物线相关。

（蓝色色块为低病毒载量、绿色色块为中等病毒载量、橘红色色块为高病毒载量）

考虑到中等病毒载量组患者罹患肝癌风险最高，因此研究人员进一步将中等病毒载量组根据HBV DNA水平做了细分，分为5.00~5.99 log10 IU/mL、6.00~6.99 log10 IU/mL和7.00~7.99 log10 IU/mL，统计学分析结果显示HBV DNA水平6.00~6.99 log10 IU/mL时，患者罹患肝癌风险依然最高（HR=3.36，95%CI：2.00~5.65，P<0.001）。这些结果在乙肝e抗原阳性患者、年轻患者或肝纤维化程度较轻的患者中更为突出。

未接受抗病毒治疗的患者，罹患肝细胞癌风险更高

与匹配的未接受抗病毒治疗患者相比，接受抗病毒治疗的患者无论病毒载量高低，罹患肝细胞癌的风险都显著降低，且在同样接受抗病毒治疗的基础上，中等病毒载量的患者患癌风险下降程度显著高于高病毒载量患者。

（蓝色色块为低病毒载量、绿色色块为中等病毒载量、橘红色色块为高病毒载量；红色圆点为未接受治疗患者、蓝色圆点为接受抗病毒治疗的患者）

小结

综上所述，基线时HBV病毒载量中等水平，特别是HBV DNA在6 log10 IU/mL左右的患者，尽管接受了长期抗病毒治疗，仍然具有很高的罹患肝癌风险。临床上应根据患者基线病毒载量情况，尽早开展抗病毒治疗，以最大限度的降低无肝硬化成人乙肝患者患癌风险。

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参考资料

[1] Choi WM, Kim GA, Choi J, Choi GH, Lee YB, Sinn DH, Lim YS. Non-linear association of baseline viral load with on-treatment hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B. Gut. 2023 Oct 9:gutjnl-2023-330225. doi: 10.1136/gutjnl-2023-330225. Epub ahead of print. PMID: 37813567.

[2] 王贵强，段钟平，王福生，等. 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J]. 中国病毒病杂志，2020，10（1）：1-25.

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