Neuron：许望超等发现新型免疫分子通过脑-肠-脑轴影响衰老和寿命

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

衰老是一个自然的过程，影响着所有生物体，促使其行为和能力逐渐发生变化。过去的研究已经强调了几个可能导致衰老的生理因素，包括身体的免疫反应、活性氧（ROS）和抗氧化剂之间的不平衡以及睡眠障碍。

虽然衰老与这些不同因素之间的联系已经得到了充分的证明，但这些因素之间的联系仍然鲜为人知。

近日，圣路易斯华盛顿大学Jonathan Kipnis、许望超等 在Cell子刊Neuron上发表了题为：A novel immune modulator IM33 mediates a glia-gut-neuronal axis that controls lifespan 的研究论文。

该研究发现了一种免疫调节因子——IM33，在调控衰老过程和寿命方面发挥关键作用。其通过介导胶质细胞-肠道-神经元通路，连接了衰老的四个方面：炎症、肠道菌群紊乱、肠道氧化应激和睡眠质量下降，并且最终影响寿命。

论文第一作者兼共同通讯作者许望超表示， 团队之前的研究发现，老龄小鼠脊膜中有种叫做SLPI的蛋白高表达。SLP在进化上是保守的，其在果蝇中的同源物为IM33，因此，研究团队转向在果蝇中研究IM33在衰老中的作用。同时，受团队其他研究结果的启发，这些研究结果表明细胞因子可以塑造动物行为，用果蝇来筛选所有可以调节行为的免疫效应物，发现IM33是睡眠的调节器。

在该团队之前的研究中，他们发现了小鼠体内可能与衰老有关的机制，并发现细胞因子可以影响动物的行为。随后，他们意识到他们发现的这两种不同的生理现象可能是相互关联的，并着手探索它们之间的可能联系。

研究团队使用了遗传学、神经科学、免疫学和微生物学的多学科方法，这些方法包括基因干扰、行为评估、微生物群操纵、神经元活动成像和分子测序，以研究IM33在衰老的各个方面的作用，特别是了解IM33及其在小鼠中的同源物SLPI在调控衰老方面的潜在作用。

研究团队发现，当敲低果蝇神经胶质细胞中的IM33基因时，会导致活性氧水平显著增加，并改变了它们肠道微生物的组成 （包括植物乳植杆菌的丰度变化） ，这导致了氧化应激和肠道菌群的失衡，从而减少了它们的寿命。研究团队还发现，敲除该基因也会导致睡眠障碍，这是由于植物乳杆菌产生的DAP型肽聚糖与肽聚糖识别蛋白LE受体结合介导的激活大脑中的胰岛素产生细胞诱导的睡眠碎片化。

因此，IM33在胶质细胞-肠道菌群-神经元轴中发挥作用，连接神经炎症、微生态失调和衰老过程中的睡眠下降。识别这些过程的分子介质可能带来延长寿命的创新策略。

许望超表示， 这项研究是一个概念验证，表明一种进化保守的免疫分子可以作为信使，在大脑和肠道之间传递信息，以调节不同程度的衰老和控制寿命。这一功能超越了它的免疫作用，并进一步加强了神经免疫相互作用对衰老的贡献。

他还表示， 这项研究为减缓衰老提供了一个潜在新靶点。果蝇的大脑分泌IM33塑造肠道免疫环境的机制仍然是谜，需要进一步研究。此外，测试小鼠脑膜中Slpi的作用将有助于确定这是否是进化过程中的一个共同机制，并为未来的转化研究提供额外的支持性证据。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.07.010