RSV抗病毒特效药蓄势待发，爱科百发有望拔得头筹

近日，国内数家医院内出现多例因感染呼吸道合胞病毒（RSV）导致病情加重的患儿，甚至有患儿因感染RSV导致严重下呼吸道感染而去世。随着秋冬季节来临，RSV感染率将迎来大幅增长。然而颇令人无奈的是，当前国内还没有治疗RSV的抗病毒特效药获批。患儿家属和医生们都期盼着相关药物能够早日获批上市。

过去三年的新冠疫情，让大家对病毒性疾病有了更深刻的认知，对于病毒感染后的治疗手段和药物也有了更多的了解。事实上，RSV和更为人所知的新冠、流感病毒共同构成了人类呼吸道感染疾病的“三重威胁”。特别是在秋冬和早春季节，三种病毒会叠加感染而让病情更加来势汹汹。后疫情时代由于群体免疫力有所下降，RSV的发病率还出现上升及反季节流行趋势，即使是在之前RSV感染较为低发的炎炎夏季，如今也有不少患儿出现感染，造成更大的医疗卫生负担。

图源：摄图网

从呼吸道病毒感染疾病对人类的影响来看，新冠疫情逐渐进入常态化预防和治疗阶段，主要得益于群体免疫的产生以及中和抗体、小分子抗病毒药物的出现；流感虽然高发，但临床上已有几十年的疫苗和药物使用经验。相比之下，RSV感染这种已被发现长达60多年的呼吸道疾病却因为治疗手段的长期缺失而让人倍感束手无策……

从临床需求上看，RSV感染是一种高发并且需要及时治疗的疾病，感染患者轻则出现流涕、发热、咳嗽等症状，重则可能出现呼吸窘迫甚至死亡。同时，RSV感染可见于各个年龄段人群，尤其以婴幼儿感染风险最高。WHO关于儿童急性呼吸道感染的病因学研究表明，RSV感染占到儿童呼吸道疾病的60%以上[1]。《柳叶刀》杂志发表的全球儿童RSV疾病负担研究显示[2]，2019年全球5岁以下儿童中有3300万例发生由RSV感染引起的急性下呼吸道感染，360万例需入院治疗，入院群体中又有10.1万例死于RSV感染。

图源：申万宏源研究报告

不过，忽如一夜春风来，被漫长黑夜笼罩已久的RSV赛道在近两年却好像被人扯开幕布带来了希望的亮光。2022年，Science杂志公布的“年度十大科学突破”将两款在III期研究中取得成功的RSV疫苗列入其中。2023上半年，GSK、辉瑞的RSV疫苗和阿斯利康/赛诺菲预防性抗体药物相继在海外获批上市，再次将RSV感染这个不那么被人熟知的领域推向公众视野。诸多的好消息让RSV赛道开始闪烁出耀眼的光芒，也让人感受到一个百亿美元级别的药品市场正在蓄势爆发。

然而，在整个医药行业为此欢呼雀跃的同时，另一个问题依然横亘在我们面前。那就是疫苗和预防性抗体药物仅能用于RSV感染的预防，而当患者已经感染病毒时，临床医生目前仍处于无计可施的局面，这也意味着临床上仍迫切需要另一种有利武器——小分子特效抗病毒药来击破这一困境。

RSV小分子特效抗病毒药，

“克敌制胜”的必要解

如果说，预防性疫苗和抗体类药物是预防RSV感染的“守门人”，那么RSV小分子特效抗病毒药则是助力人类战胜RSV的必要解。这是因为RSV预防性药物的临床普及受诸多限制因素影响，比如不同人群的安全性、经济性以及潜在市场接受度等。并且，疫苗和抗体均无法达到100%的预防作用，也就是说即使接种疫苗或者注射抗体后，仍有部分人群会感染病毒。以上因素都决定了有效的RSV抗病毒药物在临床运用的必要性。

正如前文提到的，RSV感染高发于0-5岁儿童人群，不过刚出生的婴儿先天性免疫和适应性免疫未发育完全，接种疫苗后发生疫苗介导疾病的风险更高。另外，通过母体接种疫苗达到胎儿被动免疫的效果主要取决于母体产生抗体的水平，因此母体的个体差异将直接影响疫苗的预防效果。此外，胎儿体内的抗体具有时效性，只有出生在RSV流行季的婴儿能够从母体接种疫苗中获益，而那些错过流行季的婴儿在下一个流行季来临时，仍将面临极高的感染风险。

患者对疾病和药物的认知则会影响疫苗和抗体的市场接受度。相较而言，对于高重症或致死率、或无法治愈的传染性疾病，比如天花、狂犬病、乙肝，人们有着刚性的预防性药物需求。由于大众对RSV感染的认知局限，预防性药物可能不会被大规模接种。

另外，一般来说，用于预防急性病毒感染性疾病疫苗的保护效果通常没有慢性病毒感染性疾病疫苗的效果好。比如，乙肝病毒（HBV）疫苗通常在序贯接种3剂后保护率可达95%以上，《WHO乙肝疫苗意见书（2017）》中资料显示[3]，在新生儿接种疫苗后的长期随访研究中，即使约2/3的疫苗接种者在30年后仅具有10 mIU/mL的抗HBV抗体水平，但仍能保持对HBV感染的保护作用。而急性病毒感染疾病预防疫苗比如RSV疫苗或者新冠疫苗，均需在每个病毒流行季之前进行接种，其中目前已上市的两款RSV疫苗总体保护效力均不超过90%[4]。

此外，RSV疫苗和预防性抗体药物需要在流行季开始前，尚未感染RSV的状态下提前注射使用。对于像RSV疫苗这种需自费、自愿接种的疫苗，市场接受度可能仍处于普遍较低的水平。以流感疫苗为例，虽上市已久，不过接种人群较少。根据中国疾病预防控制中心相关公示信息，境内2022-2023年流感流行季期间流感疫苗接种率仅3.84%[5]。抗体药物则因大众和临床医生对其作为预防性用药的知晓度较低，在市场教育方面可能存在一定难度。相较而言，小分子治疗药物因在患者出现感染症状时使用，更符合大众用药场景而更容易被接受。

从经济学角度分析，小分子抗病毒药具备一定优势。对于疫苗和抗体药物而言，由于被感染个体具有不确定性，为了预防确定比例的RSV感染人群，需提前对健康人群进行大范围预防接种/注射，而小分子药物则能精准针对已经感染的患者，投入产出更具经济学效益，这将明显减轻公共医疗卫生支出。

RSV代表性预防/治疗药物

注：* Abrysvo新适应症获FDA批准，通过孕妇主动免疫，预防出生至6个月大的婴儿患上RSV相关下呼吸道疾病（LRTD）

从疾病治疗流程来说，出现感染症状后服用小分子抗病毒药物也是我们对抗病毒的直接手段，这类药物能够通过迅速降低病毒载量发挥治疗作用，且使用方便，将会成为市场上一种重要的临床解决方案。临床上广泛使用的抗流感、抗新冠病毒的小分子药物在市场上的不俗销售表现正说明了这一点。罗氏口服抗流感药Tamiflu（奥司他韦）年销售额曾突破10亿美元，辉瑞的Paxlovid和默沙东Lagevrio这两款口服小分子新冠药在助力全球战胜疫情期间发挥了中流砥柱作用，同样也实现了巨额营收。Paxlovid累计销售额（至2023H1）达232.21亿美元，Lagevrio也达到了72.31亿美元。

辉瑞在新冠疫情中因“疫苗+小分子”双管齐下的策略实现了显著获利，再次问鼎全球药企Top1宝座。其在RSV领域的布局亦是如此，不仅布局了疫苗，还耗资5.25亿美元收购了ReViral公司，获得了进入临床开发阶段的RSV小分子药物Sisunatovir。不仅如此，辉瑞还从联拓生物手中获得了Sisunatovir在中国大陆、香港、澳门和新加坡地区的开发和商业化权利。

RSV小分子特效药历经沉浮，终现曙光

RSV小分子抗病毒药物的重要性不言而喻，不过由于相关基础研究进展较慢，人们对RSV感染机制的认识不够清晰，导致RSV特效药的开发曾一直止步不前。另外，这类药物也存在较大的研发技术难度，作为儿童用药，临床上对其成药性要求更高，无论是在确认药物活性、选择性，还是在探究其药代动力学性质、安全性等方面均需要投入更多的人力、物力以及时间做更充分的临床前研究工作。

此外，RSV感染作为急性自限性疾病，开展有效临床验证试验也是研发的难点，试验方案的设计与执行、临床终点设置、入排标准选择、治疗干预时间设置、基础疾病影响的排除等，均存在较大挑战。

过去几十年，包括吉利德、强生、阿斯利康、辉瑞、BMS等多家跨国药企纷纷投入巨资和科研力量，并尝试了多种靶向RSV聚合酶的核苷类似物和非核苷类似物，以及开发干扰病毒复制及靶向病毒融合蛋白的小分子，但均在经历旷日持久消耗后败走麦城。

终止开发的RSV小分子口服药（图源：医药魔方NextPharma数据库）

吸入型非特异性抗病毒药物利巴韦林是目前全球唯一获批用于治疗RSV的小分子药物，美国FDA批准其用于治疗住院高危婴幼儿严重的RSV感染，不过因其为广谱抗病毒药物，作用机制不明确，同时伴随极大安全性问题，如生殖毒性，致畸，溶血性贫血等，美国儿科协会并不推荐其用于治疗RSV感染患儿；因证据不足，中国的儿科专家共识也不推荐该药物的常规使用。另一种药物干扰素在中国儿科专家共识中仅作为治疗RSV感染的试用推荐，国外无指南推荐该药物用于RSV治疗。

研究发现，RSV包括8种结构蛋白（F、G、M2-1、M2-2、SH、N、P、L）和3种非结构蛋白（NS1、NS2、NS3），其中，F蛋白（融合蛋白F）是病毒入侵人体的关键蛋白之一，F蛋白有两个构象，即与宿主细胞融合前相对不稳定的pre-F构象和与宿主细胞融合后相对稳定的post-F构象。

2013年以来，随着RSV病毒基础研究取得重要突破，RSV病毒融合蛋白融合前（pre-F）、融合后（post-F）两种构象被成功解析，RSV特效治疗药物开发也开始取得显著的进步。具备成药性优势的靶向RSV F蛋白pre-F构象的小分子特效药取得突破性研发进展，包括爱司韦®（齐瑞索韦，AK0529）、RV521、EDP-938、EDP-323在内的多款RSV抗病毒药物逐步进入临床阶段，其中，爱科百发的爱司韦®是最接近商业化的领先者，NDA申请已获NMPA受理并被纳入“优先审评审批”，有望率先填补全球抗RSV感染的特效治疗药物空白。一旦获批，对于经常要面对RSV感染这种棘手疾病的每一位医生来说将会是雪中送炭。

据了解，爱司韦®获得包括两项科技部“十三五”“重大新药创制”科技重大专项在内的多项支持，也是首个获得国家药监局“突破性治疗药物”认定的非肿瘤创新药。并且，爱司韦®已于2020年被纳入我国《儿童呼吸道合胞病毒感染诊断、治疗和预防专家共识》，获得了领域内相关专家的广泛认可。

全球处于临床开发阶段的RSV特异性抗病毒药物

来源：医药魔方NextPharma、TrialCube数据库

总结

随着RSV预防抗体和疫苗的获批上市，我们对抗RSV的选择也更加多元。不过，此领域仍存在巨大的未满足临床需求。目前获批的疫苗主要还是针对老年人群。而对于5岁以下的RSV易感婴幼儿，尚无疗法实现全年龄覆盖。辉瑞的Abrysvo仅能通过母体接种预防0至6个月的婴儿，现有的预防性抗体药物仅获批用于0-2岁儿童，且大众和医生对这类药物的认知在一定程度上也会限制其在临床的普及。唯一的口服广谱抗病毒小分子药物利巴韦林因疗效不明确且副作用大也限制了其在儿童患者的使用。因此，临床仍急需抗病毒效果明确，安全性高、更为经济，可及性高的口服小分子特异性抗RSV感染药物。

我们能确定的一点是，只有真正能够兼顾临床价值优势、经济性及可及性的RSV药物，方能得到临床医生和患者的认可和广泛的普及。

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[1] Giovanni Piedimonte, Miriam Katerine Perez. Respiratory Syncytial Virus Infection and Bronchiolitis. Pediatr Rev. 2015 February; 36(2): 85. doi: 10.1542/pir.35-12-519

[2] Global, regional, and national disease burden estimates of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in children younger than 5 years in 2019: a systematic analysis. Lancet 2022; 399: 2047–64. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00478-0

[3] Hepatitis B vaccines: WHO position paper – July 2017. No 27, 2017, 92, 369–392 http://www.who.int/wer

[4] GSK率先突围，打响RSV市场争夺战（医药魔方）

[5] 流感疫苗，预防不止于流感（光明网. 作者：曾光 中国疾控中心流行病学前首席科学家）. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1779060605910483973&wfr=spider&for=pc

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