林振宇教授：KEYNOTE-811研究证实三联方案PFS获益，免疫联合治疗策略在胃肠道肿瘤全程管理中未来可期

前言

人类表皮生长因子受体2（HER-2）阳性胃癌是一类特殊类型的胃癌，约占全部胃癌的20%左右[1]。ToGA研究[2]奠定了曲妥珠单抗联合化疗在HER-2阳性晚期胃癌一线治疗中的地位，但此后针对HER-2阳性晚期胃癌的治疗再次陷入困境。随着免疫治疗时代的到来，KEYNOTE-811研究[3]首次探索了免疫治疗联合靶向治疗和化疗的“三联方案”在HER-2阳性晚期胃癌患者中的应用，并成功实现突破。在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，KEYNOTE-811研究首次公布了主要终点无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据[4]。医脉通特邀华中科技大学附属协和医院林振宇教授进行专访，对KEYNOTE-811研究最新数据进行深度解读，并分享胃肠道肿瘤领域最新进展和未来发展方向。

- 林振宇教授 -

华中科技大学附属协和医院

• 副主任医师 副教授

• 华中科技大学附属协和医院 肿瘤中心腹部肿瘤科 副主任

• 华中科技大学附属协和医院 肿瘤中心腹部肿瘤科III病区 主任

• 美国阿肯色医科大学洛克菲勒癌症中心 博士后

• 中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员

• 中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会委员

• 中国抗癌协会学会神经内分泌肿瘤专家委员会委员

• 中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会早期临床试验研究协作组委员

• 湖北省抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会秘书

• 湖北省临床肿瘤学会生物标志物专业委员会常委

• 湖北省抗癌协会大肠癌专业委员会委员

KEYNOTE-811研究PFS数据的公布将进一步改变HER-2阳性晚期胃癌的治疗格局

林振宇教授：

2010年，ToGA研究[2]通过曲妥珠单抗联合化疗一线治疗，首次将HER-2阳性晚期胃癌患者的中位OS提升到1年以上。但是遗憾的是，其他抗HER-2靶向药物包括拉帕替尼、T-DM1、帕妥珠单抗在HER-2阳性晚期胃癌一线治疗中的探索均以失败告终[5]。KEYNOTE-811研究[3]首次发现，在曲妥珠单抗联合化疗基础上联合免疫治疗，可以进一步提高HER-2阳性晚期胃癌患者的客观缓解率（ORR）。

在本次ESMO大会上，KEYNOTE-811 研究公布的第三次中期分析（IA3）结果[4]显示，中位随访38.5个月，与曲妥珠单抗联合化疗相比，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗一线治疗显著改善所有患者的中位PFS（10.0个月vs 8.1个月；HR= 0.73；95%CI：0.61-0.87），其中PD-L1 CPS≥1人群的PFS获益更多（10.9个月vs 7.3个月；HR= 0.71；95%CI：0.59-0.86）。在另一个主要终点OS方面，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗方案在所有人群和PD-L1 CPS≥1人群中显示出OS获益趋势，后续将继续进行OS分析。帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的ORR较单独曲妥珠单抗和化疗也显著提高（73% vs 60%），两组的缓解持续时间（DOR）分别为11.3个月和9.5个月。安全性方面，两组不良事件（AE）发生率相当。

有趣的是，2010年ToGA研究[2]发表在《柳叶刀》（The Lancet）杂志上，时隔13年，KEYNOTE-811研究[6]作为HER-2阳性胃癌领域另一个重大突破，又在该杂志上发表。

毫无疑问，KEYNOTE-811研究最新数据的公布将进一步改变HER-2阳性晚期胃癌的治疗格局。此外，KEYNOTE-811研究显示三联方案给PD-L1 CPS≥1人群带来更多的PFS获益，提示临床上免疫治疗需要细分人群。期待未来发现更多的生物标志物，为更加精准地细分人群提供依据。

免疫联合治疗策略在胃肠道肿瘤围手术期治疗中具有良好前景

林振宇教授：

在今年ESMO大会上，胃癌免疫治疗研究的主战场在围手术期领域。从KEYNOTE-585研究[7]和MATTERHORN研究[8]都可以看到，免疫联合化疗新辅助模式较既往两药或者三药标准化疗显著提高pCR率。另外上海交通大学医学院附属瑞金医院朱正纲教授牵头的DRAGON-IV/AHEAD-G208研究[9]探索了靶向联合免疫和化疗在胃癌围手术期治疗中的疗效，相比化疗同样取得了pCR率的显著提高。由此可见，与标准新辅助化疗相比，化疗联合免疫的新辅助治疗模式可以进一步提高pCR率，但是pCR率的改善最终能否带来生存获益，还需要进一步的长期随访。此外，KEYNOTE-811研究较高的ORR提示帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的三联疗法在HER-2阳性胃癌的新辅助治疗中具有良好前景。未来我们还需要探索免疫新辅助治疗的优势人群，进行个体化的治疗。

在结直肠癌领域，由我院张涛教授和陶凯雄教授牵头开展的“新辅助短程放疗（SCRT）序贯卡瑞利珠单抗联合化疗对比标准长程放化疗（LCRT）序贯化疗新辅助治疗局部晚期直肠癌”随机对照Ⅲ期试验（UNION）[10]在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会壁报亮相之后，又成功入选2023年ESMO 优选口头报告（Proffered Paper session）。研究结果显示，在ITT人群中，短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合化疗组的病理完全缓解（pCR）率达到39.8%，而标准长程放化疗序贯化疗组仅为15.3%。亚组分析显示，所有亚组均取得了一致的阳性结果。安全性方面，两组的手术并发症未见显著差异。通过这一全新新辅助治疗模式，大大缩短了新辅助治疗时间，提高了患者的耐受性和依从性。

UNION研究之所以能入选ESMO大会下消化道领域第一个优选口头报告，是因为它是全球首个评估SCRT序贯免疫治疗联合化疗新辅助治疗局部晚期直肠癌的Ⅲ期研究，而且入组人群中92%以上的患者都是传统认为对免疫治疗无效的微卫星稳定（MSS）/错配修复功能正常（pMMR）人群。对于这部分人群，我们通过SCRT联合免疫治疗和化疗的新辅助治疗模式，获得了突破性进展，为更为广大的MSS/pMMR人群的未来治疗带来了极大的想象空间。

另外在肠癌领域我们也可以看到很多有意思的研究，新辅助研究领域除了我们针对Pmmr人群的免疫加法策略外，我们还可以看到有中山大学附属肿瘤医院丁培荣教授报告的针对局部晚期直肠癌中低危人群的CONVERT研究所作的减法策略。另外针对dMMR型肠癌，今年公布的NICHE-3研究通过纳武利尤单抗联合relatlimab（抗LAG3）的加法模式也让我们看到了免疫双靶点联合的广泛前景。

精准医学时代，寻求更多安全高效的联合治疗方案是大势所趋

林振宇教授：

KEYNOTE-811的成功让我们看到了靶免化模式在胃癌中的前景，鉴于其更高的ORR，我想探索靶向+免疫+化疗围手术期治疗将是未来的重要发展方向。随着her-2靶点ADC药物在胃癌领域治疗的不断前移，ADC药物联合免疫治疗是否能够取得更好的效果呢？另外，随着胃癌领域其他新靶点的发现，如Claudin 18.2，FGFR2B等相应靶点的靶向治疗也不断取得突破。那么沿着her-2靶点的发展轨迹，新靶点的靶向阻断联合免疫治疗是否也能想KEYNOTE-811一样获得成功呢？这些都非常让我们值得期待，胃癌领域精准医学的未来会更精彩！

在结直肠癌领域，肠癌领域G12c靶点今年也是大获全胜，除了CodeBreak 300针对G12C靶点sotorasib联合帕尼单抗对比标准化疗在二线及二线后mCRC的三期研究之外，我们还看到了中山大学附属肿瘤医院徐瑞华院长报道的G12抑制剂Garsorasib联合西妥昔单抗治疗mCRC中国患者的有效性和安全性。另外，在肠癌非免疫治疗优势人群中，王峰教授所探索的西达本胺+信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗微卫星稳定型 （MSS/pMMR）转移性结直肠癌Ⅱ期临床研究也取得了惊人疗效，目前也正在进行进一步三期临床研究验证中。我想这些研究都很有可能改变我们未来的临床实践，肠癌的个体化治疗精准化治疗也将更加深入人心。

参考文献

[1] Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al.HER-2 screening data from ToGA: targeting HER-2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.

[2] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER-2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.

[3] Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER-2 blockade in HER-2-positive gastric cancer. Nature. 2021 ;600(7890):727-730.

[4] Yelena Y. Janjigian，et al. Pembrolizumab plus Trastuzumab and Chemotherapy for HER-2+ Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction （mG/GEJ） Adenocarcinoma: Survival results from the Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled KEYNOTE-811 Study.2023 ESMO,Abstract 1511O.

[5] Ariga S. History and Future of HER-2-Targeted Therapy for Advanced Gastric Cancer. J Clin Med. 2023;12(10):3391.

[6] Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, Xu J, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER-2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023 :S0140-6736(23)02033-0.

[7] K. Shitara, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant and adjuvant therapy in locally-advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: The Phase 3 KEYNOTE-585 study. 2023ESMO, LBA74.

[8] Y. Janjigian, et al. Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): interim results of the global, Phase 3 MATTERHORN study.2023ESMO, LBA73.

[9] Chen Li, et al. Perioperative camrelizumab (C) combined with rivoceranib (R) and chemotherapy (chemo) versus chemo for locally advanced resectable gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma: The first interim analysis of a randomized, phase III trial (DRAGON IV).2023 ESMO, Abstract 1512MO.

[10] Tao Zhang, et al. Neoadjuvant short-course radiotherapy followed by camrelizumab plus chemotherapy versus long-course chemoradiotherapy followed by chemotherapy in locally advanced rectal cancer:a randomized phase III trial(UNION).2023 ESMO，LBA25.

[11] Pei-Rong Ding, et al. Neoadjuvant Chemotherapy with CAPOX versus Chemoradiation for Locally Advanced Rectal Cancer with Uninvolved Mesorectal Fascia (CONVERT): Final Results of a Phase III Trial. 2023 ESMO, LBA26.

[12] Yara Verschoor, et al. Neoadjuvant nivolumab plus relatlimab (anti-LAG3) in locally advanced MMR-deficient colon cancers: the NICHE-3 study. 2023 ESMO, LBA31.

[13] Filippo Pietrantonio, et al. Sotorasib plus panitumumab versus standard-of-care for chemorefractory KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): CodeBreak 300 phase III study. 2023 ESMO, LBA10.

[14] Rui Hua Xu, et al. Safety and efficacy of D-1553 in combination with cetuximab in KRAS G12C mutated colorectal cancer (CRC): A phase II study. 2023 ESMO, Abstract 550O.

[15] Feng Wang, et al. A phase II clinical trial of sintilimab plus chidamide combined with or without bevacizumab in patients with MSS/pMMR metastatic colorectal cancer. 2023 ESMO, Abstract 556MO.

审校：Faline

排版：Faline

执行：Squid

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