Cell子刊：华人学者揭示中性粒细胞抵抗铁死亡并促进乳腺癌转移的新机制，为

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

转移是乳腺癌发病和死亡的主要原因。免疫检查点阻断（ICB）药物阿替利珠单抗（抗PD-L1单抗）和派姆单抗（抗PD-1单抗）联合化疗，已被批准用于治疗PD-L1阳性的转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。然而，免疫治疗耐药仍然是一个巨大的挑战。

包括乳腺癌在内的各种癌症患者，通常表现出中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）增加，NLR也是死亡率的独立预测因素。之前的研究显示，肿瘤浸润性中性粒细胞（TIN）是与包括乳腺癌在内的25种癌症类型的不良预后相关性最强的免疫细胞群体。

许多临床前研究支持TIN的促肿瘤和促转移功能，而TIN的抗肿瘤活性通常在早期疾病中发现。实体瘤上调细胞因子诱导粒细胞生成激增，而细胞因子如G-CSF和GM-CSF促进TIN的长期存活。TIN的主要促肿瘤/促转移功能是抑制效应T细胞和自然杀伤（NK）细胞，这表明TIN和多形核髓系来源的抑制性细胞（PMN-MDSC）具有等同的身份。

对于乳腺癌，富含TIN的肿瘤微环境（TME）对免疫检查点阻断疗法具有抗性。当与免疫治疗相结合时，清除或靶向免疫抑制性的TIN有望产生协同疗效。然而，中性粒细胞的治疗性靶向必须解决选择性和安全性方面的挑战。

近日，美国圣母大学Xin Lu团队（赵云为论文第一作者）在Cell Metabolism上发表了题为：Neutrophils resist ferroptosis and promote breast cancer metastasis through aconitate decarboxylase 1 的研究论文。

该研究通过单细胞RNA测序发现，乌头酸脱羧酶1（Acod1） 是肿瘤浸润性中性粒细胞（TIN）中上调程度最高的代谢酶，并进一步证明了TIN通过高表达Acod1来抵抗铁死亡并促进乳腺癌转移。敲除Acod1可降低TIN的存活和积累，提高免疫检查点阻断疗法治疗乳腺癌转移的效果。而当铁死亡被抑制时，这种增强效果会减弱。

此外，单细胞RNA测序结果还显示，人类乳腺癌转移中的中性粒细胞同样高表达Acod1这些结果提示我们，Acod1是一个有前途的免疫代谢靶点，可以诱导TIN的铁死亡，并保护瘤外中性粒细胞（它们不表达Acod），从而解决靶向TIN治疗肿瘤转移的安全性问题。

这些发现也提示我们，开发铁死亡诱导剂是一种有潜力的癌症治疗策略。

转移是导致乳腺癌相关死亡的主要原因。肿瘤浸润性中性粒细胞（TIN）造成免疫抑制并促进肿瘤转移。治疗性削弱TIN可能增强癌症免疫治疗效果，但目前在识别TIN中高表达和功能上必不可少且在瘤外中性粒细胞中表达不足的靶点上仍然面临挑战。

乌头酸脱羧酶1（Acod1） 催化顺式乌头酸（三羧酸循环的中间体）生成衣康酸。Acod1在巨噬细胞中的表达是由病原体感染、Toll样受体配体和特异性炎症因子（如IFNβ、IFNγ和TNF）诱导的。衣康酸具有全面的抗炎作用，并发挥抑制琥珀酸脱氢酶和糖酵解、激活转录因子Nrf2和ATF3以及抑制NLRP3炎症小体等作用。大多数关于Acod1的研究都集中在巨噬细胞上，而Acod1在中性粒细胞（特别是TIN）中的作用尚不清楚。

在这项研究中，研究团队通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）比较了小鼠乳腺肿瘤模型中的TIN和循环中性粒细胞，确定了Acod1是肿瘤浸润性中性粒细胞（TIN）中表达上调程度最高的代谢酶，并验证了人类TIN中同样高表达的Acod1。

通过GM-CSF-JAK/STAT5-C/EBPβ通路激活，Acod1产生衣康酸，从而介导Nrf2-依赖的抗铁死亡防御，并维持TIN的持久性。 而敲除Acod1抑制了TIN浸润，限制了肿瘤转移（但不影响原发肿瘤），增强抗肿瘤T细胞免疫，并提高免疫检查点阻断疗法的治疗效果疗效。

敲除Acod1促进了适应性免疫，增强了免疫治疗

这些发现将中性粒细胞免疫代谢重建与转移中的免疫抑制屏障联系起来，揭示了TIN如何通过依赖于Acod1的免疫代谢开关逃脱铁死亡，并确定Acod1作为消除免疫抑制和改善抗转移免疫治疗的新靶点。此外，有关TIN如何逃脱铁死亡以保持存活和免疫抑制的研究结果，进一步支持了开发铁死亡诱导剂来治疗癌症的潜力。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.09.004