重庆医科大学杜飞课题组ACS catalysis：催化C(sp2)–C(sp2)键断裂构建二氢吡喃稠环吲哚研究

导语

碳碳键断裂和构建是有机化学研究的基本内容，其断裂重组反应可以实现分子结构的快速改造与重构，能为药物分子合成提供新颖、高效的合成方法。然而碳碳双键具有较大的解离能，选择性断裂碳碳双键是合成化学领域研究的热点和难点（图1a）。将C=C键直接转化为其它化学键的方法具有重要价值，一是它将提供原子经济、步骤经济策略构建新的化合物；二是双键的断裂和重组将对化合物骨架进行多样的编辑。近日，重庆医科大学杜飞副教授课题组发展了一种钯催化的串联反应，实现了C=C双键的断裂和重组，高效构建了吲哚稠合的二氢吡喃衍生物，相关成果发表在ACS catalysis上（DOI: 10.1021/acscatal.3c04122）。

前沿科研成果

催化C(sp2)–C(sp2)键断裂构建二氢吡喃稠环吲哚研究

传统上，断裂碳碳双键的策略是通过烯烃复分解和氧化裂解。然而这两种经典断裂双键的策略还存在一些局限，比如很多断裂双键的实例只有一个sp2杂化碳被用作功能基、氧化断裂需要臭氧发生器、强氧化条件（图1b）。考虑到这些不足，发展温和、实用的方法来断裂双键具有重要的意义。尽管该领域已经取得了一些进展，但在C=C键断裂中同时使用两个sp2杂化碳作为功能基的例子还很少。近年来，利用烯烃碳钯化反应生成的σ-烷基钯中间体A，随后利用各种策略来捕获生成的活性中间体成为了研究的热点。然而这些研究仅活化了双键中的π键，实现了烯烃的双官能团化，涉及到C=C双键断裂的例子还未被报道（图1c）。近日，重庆医科大学杜飞副教授课题组提出了一种设想：首先利用环钯中间体B'通过还原消除后形成的螺环氧化吲哚C，实现π键的活化；随后进一步活化螺四环吲哚C中的C-C σ-键。通过该策略，实现了形式上碳碳双键的断裂，且同时使用两个sp2杂化碳作为功能基，高效地构建了吲哚稠合的二氢吡喃衍生物（图1d）。吲哚稠环骨架广泛存在药物、天然产物和功能材料分子中，实现该类化合物的高效合成一直吸引着化学家的广泛关注。

图1. 碳碳双键断裂和串联远程C-H键官能团化（图片来源：ACS catalysis）

作者使用烯烃串联的胺甲酰氯1a为模板底物进行条件筛选，发现当用5% mol Pd(PtBu3)2为催化剂，XPhos为配体，Cs2CO3为碱，80°C反应12 h能以97%的收率得到目标产物。随后作者对底物的普适性进行了考察，实验表明烯烃串联的胺甲酰氯、芳基溴和芳基三氟甲酸酯均具有较好的兼容性（图2-4）。

图2. 芳胺单元底物范围（图片来源：ACS catalysis）

图3. 芳基烯烃单元底物范围（图片来源：ACS catalysis）

图4. 芳基溴串联烯烃底物范围（图片来源：ACS catalysis）

为了探究反应可能的机理，作者首先通过氘代实验证明烯烃确实发生了断裂，断裂的-CD2与氧和芳环结合。随后通过核磁氢谱监测到吲哚螺-苯并环丁烯12，结合化合物12的收率时间曲线和中间体实验，证实了吲哚螺-苯并环丁烯12是反应的中间体（图5）。为了进一步深入研究反应机理，课题组与长江师范学院的袁斌芳博士合作，对反应涉及的多个基元反应、相关中间体进行了理论研究。计算结果显示：该反应可能经历了氧化加成、Heck反应、C-H活化、还原消除、4π电环化开环和6π电环化关环等过程（图6和7）。

图5. 机理研究（图片来源：ACS catalysis）

图6. 可能机理循环（图片来源：ACS catalysis）

图7. DFT计算（图片来源：ACS catalysis）

总结

杜飞课题组发展了一种钯催化的串联反应实现了烯烃的断裂和重组。从易得的胺甲酰氯、芳基溴、芳基三氟甲磺酸酯串联的烯烃出发，在相同的条件下可构建系列复杂的二氢吡喃稠合吲哚骨架。

研究成果近期发表在ACS catalysis期刊上，重庆医科大学药学院硕士生李盼盼为该论文第一作者，文章的理论计算部分由长江师范学院袁斌芳博士课题组完成。重庆医科大学杜飞副教授和长江师范学院袁斌芳博士为论文共同通讯作者，此项研究得到了重庆市自然科学基金、重庆医科大学人才引进启动金的支持。最后感谢药学院提供的科研平台和支持，感谢西南大学彭云贵教授和魏晔教授在课题进展过程中的指导和帮助。

教授简介

杜飞，重庆医科大学特聘副教授（青年创新人才），硕士生导师。2017年博士毕业于西南大学，师从彭云贵教授；随后在第三军医大学陈应春教授课题组开展博后研究；2021年3月加入重庆医科大学药学院开展独立科研，主要从事药物化学导向新颖方法学研究以及手性技术与不对称催化反应研究。先后主持重庆市博新计划、重庆市面上等科研项目。在Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Adv. Synth. Catal.等刊物上发表SCI论文多篇。

袁斌芳，理学博士，长江师范学院教师，全国毕业论文（设计）抽检评审专家库专家，重庆大学流动站博士后，山东科技大学硕士生导师。长期从事金属催化不对称反应的机理研究和CO2催化固化反应的机理研究。先后主持中央高校基本业务费专项博士项目；重庆市科委面上项目；重庆市教委项目；重庆市博士后特别资助项目；青年科研人才成长支持计划等项目。多项成果以第一作者或通讯作者在ACS Catal.、Research、Org. Lett.、Nanomaterials、Phys. Chem. Chem. Phys.、J. Org. Chem.、Asian J. Org. Chem.、Eur. J. Org. Chem.、New J. Chem.、Appl. Organomet. Chem.等刊物上发表学术论文20余篇。

邀稿

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