CVIA原创研究 | 黄连素通过抑制氧化及凋亡发挥糖尿病心肌病的保护作用

近期，来自天津市第一中心医院的卢成志教授团队在Cardiovascular Innovations and Applications杂志上发表了一篇题为《Berberine Ameliorates Diabetic Cardiomyopathy in Mice by Decreasing Cardiomyocyte Apoptosis and Oxidative Stress》的原创研究。

近年来，糖尿病(Diabetes mellitus，DM)发病率逐年增长，有全球流行性趋势，预计到2045年患病人数将达到6.93亿[1]。糖尿病心肌病（Diabetic cardiomyopathy，DCM）是指糖尿病患者中与冠状动脉疾病、瓣膜疾病或高血压等无关的心肌功能障碍，是增加糖尿病患者心力衰竭风险和死亡率的主要原因之一。迄今为止，针对DCM的有效治疗方法十分有限[2, 3]，如何改善DCM患者远期预后是心血管领域迫在眉睫的问题。

心肌细胞异常凋亡是DCM病理特征之一，DCM心肌细胞异常凋亡目前认为可能与ROS水平升高、caspase的活化等相关。我们研究发现DCM心肌细胞ROS水平明显升高。但目前ROS如何引起心肌细胞凋亡仍然不是十分清晰。Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMKII）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，具有多种功能，包括参与调节Ca2+处理、细胞间偶联、细胞死亡、炎症和线粒体功能的关键蛋白[4-7]。CaMKII 可通过与钙结合钙调蛋白 (Ca2+/CaM) 结合、自磷酸化、氧化、S-亚硝基化和O-GlcNAc 酰化来激活[8]。CaMKII 的激活可介导心脏应激下的生理或病理反应和重塑。我们发现DCM小鼠心肌细胞氧化CaMKII（ox-CaMKII）水平明显升高。此外有研究显示ROS氧化的CaMKII成为ox-CaMKII，其活性增强，可以进一步增加线粒体钙离子的摄取和ROS的产生，从而进一步损伤线粒体和其他细胞器，导致心肌细胞的功能障碍和细胞死亡[9]。蛋氨酸亚砜还原酶A(methionine sulfoxide reductase A,MsrA)是目前发现的可在体内还原逆转蛋白质蛋氨酸残基氧化结构变化和功能损伤的主要抗氧化酶系统。研究表明，与超氧化物歧化酶(SOD)相比，MsrA不仅可以在细胞内发挥清除氧化因子的作用，还可以对已经发生的蛋白质氧化进行可逆性修复。心肌细胞内，在MsrA作用下心肌细胞内ox-CaMKⅡ氧化状态得到还原。研究表明过表达MsrA基因可以显著减轻氧化应激引发的心肌细胞损伤和凋亡[10]。

黄连素是从毛茛科黄连或黄柏根状茎中提取的异喹啉生物碱。研究证实,黄连素具有降糖、降脂、抗炎、抗氧化作用[11]。研究发现,黄连素具有调节氧化和抗氧化平衡的潜能，可增加2型糖尿病小鼠抗氧化超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）和过氧化氢酶的活性，可抑制NADPH氧化酶活性[12]。多项临床及动物研究表明黄连素能改善心力衰竭患者的心功能，但具体机制不详[13]。我们研究发现DCM小鼠应用黄连素后心肌组织MsrA水平明显升高，而CaMKⅡ氧化水平明显下降，小鼠心脏功能明显改善，同时我们发现小鼠心肌细胞凋亡明显下降。因此我们认为，黄连素通过MsrA抑制CaMKⅡ氧化，抑制心肌细胞凋亡，进而改善心肌功能。

通讯作者团队简介：

卢成志

博士生导师，二级教授，国务院特殊津贴专家，主任医师，天津市第一中心医院心内科主任。中国医师协会高血压分会常委，心内科分会委员，结构性心脏病学组委员。天津市心血管分会副主任委员，天津市医师协会心血管分会副会长。天津市心脏协会常务理事，高血压及心力衰竭专委会主任委员。

孙小强

医学博士，副主任医师。天津市医师协会心血管内科分会委员，天津市医师协会介入医师分会委员，京津冀蒙(G4)冠心病专家沙龙青年委员会委员，天津市中西医结合学会胸痛委员会 委员。2019-2020在wakeforest University 从事博士后研究工作，2020-2021于Mayo Clinic进行访学。对冠心病、高血压等心内科疾病的诊治具有丰富的临床经验，擅长复杂冠心病的介入治疗。

参考文献：

1.Ahmad I, Aung MN, Ueno S, Khin ET, Latt TS, Moolphate S, Yuasa M. Physical Activity of Type 2 Diabetes Mellitus Patients and Non-Diabetes Participants in Yangon, Myanmar: A Case-Control Study Applying the International Physical Activity Questionnaires (IPAQ-S). Diabetes MetabSyndrObes. 2021;14:1729-1739.

2.Huo JL, Feng Q, Pan S, et al.Diabetic cardiomyopathy: Early diagnostic biomarkers, pathogenetic mechanisms, and therapeutic interventions.Cell Death Discov.2023;9(1):256.

3.Zhao X, Liu S, Wang X, et al.Diabetic cardiomyopathy: Clinical phenotype and practice.Front Endocrinol (Lausanne).2022;13:1032268.

4.Tsujioka S, Sumino A, Nagasawa Y, et al.Imaging single CaMKII holoenzymes at work by high-speed atomic force microscopy.Sci Adv.2023;9(26):eadh1069.

5.Rostas JAP, Skelding KA. Calcium/Calmodulin-Stimulated Protein Kinase II (CaMKII): Different Functional Outcomes from Activation, Depending on the Cellular Microenvironment. Cells. 2023 Jan 23;12(3):401.

6.Shotaro Tsujioka, Ayumi Sumino, Yutaro Nagasawa, Takashi Sumikama, Holger Flechsig, Leonardo Puppulin, Takuya Tomita, Yudai Baba, Takahiro Kakuta, Tomoki Ogoshi, Kenichi Umeda, Noriyuki Kodera, Hideji Murakoshi, Mikihiro Shibata. bioRxiv [Preprint]. 2023.01.10.523378.

7.Rumian NL, Brown CN, Hendry-Hofer TB, Rossetti T, Orfila JE, Tullis JE, Dwoskin LP, Buonarati OR, Lisman JE, Quillinan N, Herson PS, Bebarta VS, Bayer KU. Short-term CaMKII inhibition with tatCN19o does not erase pre-formed memory and is neuroprotective in non-rodents. bioRxiv [Preprint]. 2023 Jan 23:2023.01.23.523316.

8.Cosentino, F., et al., 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). European Heart Journal, 2019. 41(2): 255-323.

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11.Cicero AF, Baggioni A. Berberine and Its Role in Chronic Disease. Advances in experimental medicine and biology. 2016;928:27-45.

12.Chatuphonprasert W, Lao-Ong T, Jarukamjorn K. Improvement of superoxide dismutase and catalase in streptozotocin-nicotinamide-induced type 2-diabetes in mice by berberine and glibenclamide. Pharm Biol. 2013 Nov 5.

13.Cai Y, Xin Q, Lu J, Miao Y, Lin Q, Cong W, Chen K. A New Therapeutic Candidate for Cardiovascular Diseases: Berberine. Frontiers in pharmacology. 2021;12:631100.

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/CVIA.2023.0064

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