2023年11月 | 18款创新药进入III期，8款来自中国药企

根据全球临床试验收录网站clinicaltrials和中国临床试验登记平台chinadrugtrials，11月共18款创新药进入III期阶段，其中8款来自中国药企。 这些在研药物针对的疾病领域主要是肿瘤，覆盖靶点不乏JAK1、CLDN18.2、KRAS G12C等热门靶点，也包括CD40L和CYP11A1这类新兴靶点。 本文筛选其中7款重点产品加以介绍。

2023年11月进入III期阶段的创新药

注：1.信息来源于clinicaltrials和chinadrugtrials。

2.仅登记创新药，微创新和生物类似药不包括在内。

3.同一款药物在同一天启动多项III期临床，适应症合并记录；同一款药物在一个月内启动多项III期临床，以最早登记者准。

4.PRAME：黑色素瘤中优先表达抗原；EZH2：调味增强子同源物2；TTR：转甲状腺素蛋白；OX40L：也称为CD252，是OX40的配体；CYP11A1： 细胞色素P450家族11亚家族A成员1；CD40L：也称为CD154，是CD40的配体；IDUA：艾杜糖苷酶 。

药物：Povorcitinib（Incyte）

靶点：JAK1

适应症：非节段性白癜风

JAK1/2抑制剂芦可替尼乳膏在白癜风适应症上的成功为JAK抑制剂赛道的激烈竞争找到了另一条出路，此后便有多款高选择性JAK抑制剂加入攻克白癜风的队伍，包括JAK3抑制剂利特昔替尼、JAK1抑制剂Povorcitinib和JAK1抑制剂乌帕替尼。

开展白癜风III期研究的JAK抑制剂

Povorcitinib是第一款启动白癜风III期临床的JAK1抑制剂。 今年10月，Incyte在 欧洲皮肤病和性病学会（EADV）大会上公布了Povorcitinib治疗广泛性非节段性白癜风的IIb期研究的52周数据。

结果显示，45mg组和75mg组患者的T-VASI分别改善了42.7%和41.3%，F-VASI分别改善了63.8%和64.4%。 在关键次要终点上，45mg组和75mg组分别有37.0%和37.9%的患者达到T-VASI 50。

安全性方面，最常见的治疗期间不良事件（TEAE）是COVID-19（36.1%）、血肌酸磷酸激酶升高（13.3%）、痤疮（12.0%）、疲劳（10.8%）和头痛（9.6%）。

药物：AZD5305（阿斯利康）

靶点：PARP1

适应症：转移性去势敏感性前列腺癌

目前，全球已有7款非选择性PARP抑制剂（包括1款复方）获批上市，还有一款已提交上市申请，市场竞争非常激烈。

非选择性PARP抑制剂几乎都会对PARP2产生抑制效果，但有研究表明，PARP2对肿瘤抑制的影响微乎其微，反而可能导致血液毒性。因而，提高对PARP1的选择性成为了PARP抑制剂赛道的突围选择。

AZD5305（saruparib）是目前开发进度最快的一款PARP1抑制剂，正在开展联合医生选择（醋酸阿比特龙/达罗他胺/恩扎卢胺）对比安慰剂联合医生选择治疗转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者的III期EvoPAR-Prostate01研究（n=1800）。研究的主要终点为放射学无进展生存期（rPFS）。

药物：LY3537982（礼来）

靶点：KRAS G12C

适应症：非小细胞肺癌

LY3537982是礼来差异化开发的新一代KRAS G12C抑制剂，对KRAS G12C突变H358肺癌细胞的抑制活性远超已上市产品sotorasib和adagrasib。

来源 ： 2023 AACR 大会

今年4月，礼来在AACR大会上公布了LY3537982的I期研究结果。截至2023年1月3日，该研究的剂量递增部分共纳入了84例接受过中位3线（0-9）系统治疗的患者，其中包括26例NSCLC，23例结直肠癌（CRC），14例胰腺癌（PANC）以及21例其它癌种。该部分患者接受单药LY3537982治疗。

总体来看，LY3537982的安全性良好，没有观察到剂量限制性毒性（DLT），最大耐受性剂量（MTD）也未达到。最常见的（发生率≥10%）TEAE是腹泻（36%）、乏力（17%）、便秘（16%）、恶心（16%）和转氨酶升高（12% ） ，且大多数 为1级。 4例（4.8%）患者出现3级以上治疗相关不良事件（TRAE），1例患者因TRAE降低治疗剂量或停药 。7例患者此前曾因毒性而停用其它KRAS G12C抑制剂，但在该研究中只出现了2级以下TRAE，且目前仍在接受LY3537982治疗。

来源 ： 2023 AACR 大会

在NSCLC队列，8例初治患者的客观缓解率（ORR）为38%（3/8），疾病控制率（DCR）为88%（7/8）。14例经治患者的ORR为7%，DCR为64%（9/14）。

在剂量扩展部分，16例NSCLC患者接受LY3537982+帕博利珠单抗治疗，其中初治患者的ORR为78%（7/9），DCR为100%，经治患者的ORR为25%（1/4），DCR为75%（3/4）。

来源 ： 2023 AACR 大会

药物：SHR2554（恒瑞医药）

靶点：EZH2

适应症：外周T细胞淋巴瘤

SHR2554是恒瑞医药自主研发的新型、高效、选择性口服EZH2抑制剂，可以选择性强效抑制野生型和突变型EZH2酶活性。全球共7款临床在研选择性EZH2抑制剂，而SHR2554是首个进入III期阶段的国产EZH2抑制剂。

中后期在研选择性EZH2抑制剂

I期研究（n=113） 结果显示，67%的400mg剂量组患者和 17% 的350mg剂量组 患者 出现DLT。 最常见的3级或4级TRAE是血小板计数减少（18%）、中性粒细胞计数减少（9%）、白细胞计数减少（8%）和贫血（6%）。 18例患者发生严重TRAE，2例患者因TRAE死亡。

疗效方面，43%（46/107）的患者实现总体缓解。此外，在22例可评估疗效的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者中，14例（64%）达到总体缓解，估计的PFS为8.5个月；57%（4/7）的PTCL非特指型患者达到总体缓解，估计的DOR为3.3个月，PFS为5.5个月； 67%（10/15）的 血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤 ( AITL) 患者 达到总体缓解，未达到DOR，未达到 PFS。

今年1月，SHR2554被NMPA纳入突破性疗法，用于治疗难治性PTCL。一个月后，恒瑞将SHR2554在除大中华区以外的开发、生产和商业化独占权利有偿许可给Treeline公司，总交易额为6.95亿美元。

药物：MK-5684（默沙东）

靶点：CYP11A1

适应症：去势抵抗前列腺癌

前列腺癌是全球第四大常见癌症，也是男性第二大常见癌症。前列腺癌在扩散到前列腺以外时即转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC），这类患者对雄激素受体（AR）抑制剂没有反应。在临床试验中，mCRPC患者的总生存期约为3年，而在生活中甚至更短。

研究表明，类固醇激素以及其它可以激活AR信号通路的前体与前列腺癌的发展和激素耐药相关。这也是mCRPC患者需要激素疗法和AR抑制剂以外的治疗选择的原因。

CYP11A1是一个非常小众的靶点，其作用在于可以抑制类固醇的生物合成过程。全球仅两款在研药物，MK-5684便是其中一款。

II期研究结果显示，45例mCRPC患者接受MK-5684+醋酸氟氢可的松+地塞米松治疗后，超过50%患者的PSA（前列腺特异性抗原）降低了50%以上。在17例可评估疗效的患者中，至少有4例实现了部分缓解（PR）。

基于上述积极结果，默沙东启动了两项III期临床试验，分别探索MK-5684作为mCRPC患者的二线治疗和三线治疗的潜力。

药物：SAR441344（赛诺菲）

靶点：CD40L

适应症：多发性硬化症

SAR441344（frexalimab）可阻断适应性免疫细胞（T/B细胞）和先天性免疫细胞（巨噬细胞和树突状细胞）激活并发挥功能必需的CD40/CD40L共刺激通路，同时不会耗竭淋巴细胞，以此达到治疗多发性硬化症的急性和慢性神经炎症目的。该产品的开发进度在CD40L赛道处于第一梯队，有望成为该疾病领域首款CD40L靶向药物。

后期在研CD40L靶向药物

在II期研究中，frexalimab可将MS患者的新钆增强T1大脑病灶面积减少89%。若III期研究顺利完成，赛诺菲计划在2025年提交frexalimab用于治疗多发性硬化症的上市申请。

除此之外，赛诺菲也另辟蹊径探索该药物在保护1型糖尿病患者的胰岛β细胞功能上的潜力，似有将其与用于延缓1型糖尿病进展的teplizumab（商品名：Tzield）打组合拳之意。

药物：ASKB589（奥赛康）

靶点：CLDN18.2

适应症：CLDN18.2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌

ASKB589注射液是AskGene Pharma自主研发的、拥有国际自主知识产权的ADCC增强型第二代抗CLDN18.2人源化单抗，研发进度与安斯泰来zolbetuximab和创胜集团osemitamab同处于全球前三家。

一项I/II期研究的剂量扩展部分结果显示，有可测量病灶且至少有过一次治疗后肿瘤评估的CLDN18.2中高表达患者接受6mg/kg和10mg/kg的ASKB589联合CAPOX（奥沙利铂+卡培他滨）治疗后，经研究者确认的客观缓解率（cORR）为79.2%, 疾病控制率（DCR）达95.8%。

CLDN18.2赛道的竞争已进入白热化阶段，多达68款靶向药物处于临床阶段，其中多数为抗体药物和ADC药物。先驱者zolbetuximab已率先冲刺终点，追随者能争取多少市场份额，值得期待一下。

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