实体瘤的辅助靶向治疗： 先锋与新辉煌

*仅供医学专业人士阅读参考

临床问题：

靶向治疗（TT）是癌症治疗的一场革命，已成功应用于多种领域。针对切除的早期胃肠道间质瘤（GIST）、黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌的辅助靶向治疗取得了改变实践的成就。其中，标准疗法包括治疗黑色素瘤的 BRAF 抑制剂、治疗 NSCLC 的奥希替尼，治疗乳腺癌的激素疗法或 HER2 TT，以及治疗 GIST 的伊马替尼。尽管辅助 TT 带来了不可否认的益处，但 TT 的最佳持续时间和对复发的适当处理仍是未决问题。此外，新辅助 TT 的价值正在显现，尤其是在乳腺癌方面。

2023年9月22日，发表在Journal Of Personalized Medicine上的一篇综述，就旨在收集和描述文献中关于不同组织学辅助 TT 的大量数据，重点关注流行病学、主要进展和未来方向。医学界攫取本研究重要内容整理，以飨读者。

图：研究截图

研究讨论：

2018 年，Suciu 等人进行了一项荟萃分析，旨在评估在接受干扰素或检查点抑制剂辅助治疗的切除 II-III 期黑色素瘤患者中，DFS 是否可被视为 OS 的有效替代终点[1]。研究发现，在这一人群中，DFS是OS的有效替代终点，DFS的改善与OS的改善相关[1]。

另一项荟萃分析也评估了可切除局部晚期 NSCLC 患者的 DFS 和 OS 作为终点之间的相关性。作者分析了大量已切除 NSCLC 癌症患者的样本数据，建议在辅助化疗研究中将 DFS 作为 OS 的有效替代终点[2]。值得注意的是，该研究没有收集到辅助 TT 的数据[2]。此外，由于需要长时间的随访才能观察到足够多的事件，因此评估早期癌症临床试验中的 OS 数据具有挑战性。与晚期患者相比，这些患者的预后较好，因此可能需要更多的时间才能收集到足够数量的病例进行 OS 分析。

此外，目前还没有关于复发时所用治疗方法的数据报告（如 ADAURA [3] 和 NCT00116935 [4]），因此至少有两个问题尚未解决。进展期的治疗方法对 OS 有何影响？临床医生在疾病复发时可以采用什么治疗方法？第一个问题尚无答案，需要进行更多的研究，而第二个问题则可以根据癌症组织学找到答案。

目前，在某些组织学中，如乳腺癌，在考虑重新开始治疗或改变治疗方法的可能性时，可以考虑完成额外治疗后的持续时间[5]。然而，对于其他癌症，如 NSCLC，在复发时确定最合适的治疗方法可能会更加棘手。有鉴于此，如果 EGFR 突变的 NSCLC 患者在完成奥希替尼辅助治疗后不久复发，由于没有足够的证据证明一线多化疗而不是再治疗具有优越性，因此对患者的管理可能会带来挑战。

晚期患者对表皮生长因子受体 TKIs 的耐药分子机制可能包括各种基因改变（如 MET 扩增、HER2 扩增、PIK3CA 改变、BRAF 突变和 KRAS 突变[6]），借鉴晚期患者的证据，组织或/和液体再活检有助于确定导致 TT 耐药的任何分子机制。在黑色素瘤方面，转移性疾病研究的证据表明，耐药机制可能体现在 PI3K 或 NRAS 信号通路中。这些数据有可能为今后在辅助治疗或有效解决复发问题时使用靶向疗法（如 PI3K 抑制剂）提供指导[7]。另一方面，就 HER2 阳性乳腺癌而言，辅助治疗期间或之后出现复发可能归因于一系列分子改变，包括 PI3K/AKT 通路激活、PTEN 缺失或 ER 激活增强。这些改变中的每一种都为在专门的临床试验中探索治疗干预提供了令人感兴趣的机会。PI3K 抑制剂、mTOR 抑制剂和各种内分泌疗法可能成为有价值的工具，可用于特定的治疗目标 [8]。

TT 一般耐受性良好，安全性明显优于化疗[9]。尽管如此，这些类型的治疗也免不了潜在的副作用。在对 TT 辅助治疗进行评估的研究中，3-4 级不良反应的比例从 23% 到 41% 不等 [10,11]。为了改善 DFS 和 OS，让可能治愈的患者接受可能导致不可忽视的毒性的治疗是合理的。然而，在许多情况下（如伊马替尼或奥西莫替尼的辅助治疗），此类疗法的持续时间尚未确定。目前有两项研究正在评估（且正在招募）将伊马替尼治疗时间延长至 5 年或 6 年是否安全有效（NCT02413736 和 NCT02260505）。另一方面，在 ADAURA 研究[3]中，奥希替尼辅助治疗的持续时间被随意设定为 3 年，这可能是受到 ADJUVANT 试验[12,13]的影响。考虑到这些前提，深入了解哪些患者最有可能从 TT 辅助治疗中获得显著疗效至关重要。

液体活检是指分析血液中的循环肿瘤细胞（CTCs）或循环肿瘤 DNA（ctDNA），以实时监测疾病复发情况，并为治疗决策提供潜在指导。Abbosh 等人利用新一代测序（NGS）技术对血浆样本进行了患者特异性突变面板检测，其中包括 12-30 个单核苷酸变异（SNV）。他们对 24 名切除的 NSCLC 患者的ctDNA 进行了纵向评估，结果表明 SNV 的检测与肺癌复发的临床证据相关[14]。此外，Chen 等人使用 Oncomine Research Panel（134 个癌症相关基因检测）评估了 ctDNA 作为新辅助化疗后有残留疾病的 TNBC 患者 MRD 生物标志物的潜力。尽管ctDNA突变的检出率较低，但所有四名可检测到ctDNA的患者都在9个月内出现了疾病复发[15]。

通过分析 CTCs 和 ctDNA，医生可以深入了解辅助治疗期间和之后的药物敏感性或耐药性以及残留肿瘤细胞[16]。

最后，近年来，新辅助 TT 已成为早期癌症治疗中一种很有前景的方法。对于某些组织学（如乳腺癌）来说，新辅助 TT 已经是一种行之有效的方法，但对于其他一些组织学来说，一些研究仍在进行中。新辅助治疗的主要优势之一是可以在手术前评估肿瘤对治疗的反应。这提供了肿瘤对治疗敏感性的重要信息，可用于指导后续的治疗决策。

此外，在某些组织学中（如 HER2 阳性乳腺癌），与单纯新辅助化疗相比，新辅助 TT 加化疗的 pCR 率更高，生存预后更好[17]。

结论展望：

总之，TT 辅助治疗已成为一种前景广阔的治疗方案，有可能显著提高生存率和疾病控制效果。除了在乳腺癌中使用曲妥珠单抗、在 GIST 中使用伊马替尼等历史上被证明有效的疗法外，新型治疗方法也在逐步出现，并日益显示出良好的疗效。例如，黑色素瘤的辅助 BRAF 抑制剂、切除的 NSCLC 中的奥希替尼和乳腺癌中的阿柏西尼，以及不同组织学中围手术期策略的最新进展。持续进行的新疗法开发研究和对新型生物标志物的了解对于实现这一潜力和进一步提高早期癌症治疗的可能性至关重要。

专家简介

林江波 教授

• 医学博士、主任医师、博士生导师

• 中国医师协会胸外科分会青委会副主任委员

• 福建省医学会胸外科分会食管癌学组副组长

• 福建省医师协会胸外科分会委员

• 福建省胸心血管外科分会青年委员

• 福建省海峡医药卫生交流协会胸部肿瘤分会常务理事

• 国际食管疾病学会中国分会西&南食管胃结合部疾病跨界联盟常务委员、

• 中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌康复专业委员会委员。

文章来源：

Sposito M, Belluomini L, Pontolillo L, Tregnago D, Trestini I, Insolda J, Avancini A, Milella M, Bria E, Carbognin L, Pilotto S. Adjuvant Targeted Therapy in Solid Cancers: Pioneers and New Glories. J Pers Med. 2023 Sep 22;13(10):1427. doi: 10.3390/jpm13101427. PMID: 37888038; PMCID: PMC10608226.

参考文献：

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审批编号：CN-125262 过期日期：2025-2-27

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