上海
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作者：Jerry
导读：胃癌(GC)是一种异质性疾病，威胁着全球数百万人的生命，但长链非编码RNA(lncrna)在不同GC亚型中的功能作用仍不清楚。微卫星稳定型(MSS)/上皮间质转化型(EMT)胃癌是最具侵袭性的胃癌亚型，预后较差。
近日，香港中文大学联合中山大学研究人员在国际权威期刊《Nature Communications》上发表了题为“LncRNA MIR200CHG inhibits EMT in gastric cancer by stabilizing miR-200c from target-directed miRNA degradation”的研究论文，本研究中，研究人员应用整合网络分析揭示了lncRNA在胃癌亚型之间的异质性，并确定MIR200CHG是MSS/EMT胃癌中特异性介导EMT的主调控因子。MIR200CHG在MSS/EMT胃癌中通过启动子区高甲基化沉默表达，与不良预后相关。MIR200CHG在体外可逆转胃癌细胞间质特性，并抑制体内转移。本研究揭示了一个亚型特异性的lncRNA调控网络，为MSS/EMT胃癌提供了临床相关的生物学见解。
https://www.nature.com/articles/s41467-023-43974-w#Sec14
研究背景
01
胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第四大原因，全球每年新诊断病例超过100万例。重要的是，胃癌是一种具有复杂遗传和表观遗传改变的异质性疾病，导致不同的临床表现、治疗反应和预后。根据亚洲癌症研究小组(ACRG)开发的最广泛使用的分类方法之一，胃癌可分为4种分子亚型，与临床结局相关，具有不同的生物学特性。值得注意的是，MSS/EMT亚型的患者具有更高的复发风险和更差的总生存。尽管在研究胃癌的异质性方面付出了巨大的努力，但MSS/EMT亚型的调控机制仍然不清楚，这阻碍了个性化治疗的新型靶向治疗的设计。
长链非编码RNA (lncrna)是一类长度大于200个核苷酸、不具有蛋白质编码潜能的RNA，因其在肿瘤发生、发展和转移中的重要作用而受到越来越多的关注。然而，研究人员对lncrna在(不)稳定miRNA中的作用知之甚少。
近年来对胃癌的研究发现，多种IncRNA可调控胃癌的迁移、侵袭和转移。LncRNA CA3-AS1通过吸附miR-93-5p和靶向BTG3抑制胃癌的迁移和侵袭。尽管对单个lncRNA的研究非常丰富，但目前还缺乏在全基因组范围内对lncRNA调控网络的系统研究。此外，作为一种高度异质性的疾病实体，研究人员对lncRNA在胃癌中功能的亚型特异性知之甚少。
研究进展
02
研究人员在两个非mss /EMT细胞系nugc4和NCI-N87中建立MIR200CHG敲低的细胞，并检测体外抑制MIR200CHG对EMT的影响。与预期的结果一致，敲低MIR200CHG诱导了NUGC4和NCI-N87细胞由上皮细胞形态向间质细胞形态的逆转，并显著促进了细胞的体外迁移。此外，免疫荧光分析显示，敲低MIR200CHG增加了NUGC4和NCI-N87细胞的伪足形成，伴随着上皮标志物ZO-1和E-cadherin的表达降低和间质标志物波形蛋白的表达升高。RT-qPCR和Western blot结果显示，敲低MIR200CHG后，E-cadherin和ZO-1的表达降低，纤连蛋白和ZEB1的表达升高。
图1：MIR200CHG抑制在体外诱导胃癌细胞的EMT识别，并促进体内转移
此外，研究人员建立了NCI-N87转录和MIR200CHG敲低细胞系小鼠腹股沟淋巴转移模型，研究MIR200CHG沉默对淋巴结转移的影响(n = 6)。如图1所示，敲低组腹股沟淋巴结体积明显大于scramble组。为了进一步证实MIR200CHG在胃癌转移中的作用，研究人员建立了小鼠腹膜转移模型。数据显示，抑制MIR200CHG会加重小鼠腹膜转移并降低总生存率。抑制MIR200CHG导致小鼠体重增加更快，反映了腹水产生的速度。总之，这些结果表明MIR200CHG对抑制胃癌转移至关重要。
研究过程
03
在本研究中，研究人员首先研究了lncRNA在胃癌中的异质性，并发现大多数差异的lncRNA是特异性的MSS/EMT亚型。使用基于网络的方法，研究人员确定了lncRNA MIR200CHG是胃癌MSS/EMT亚型中EMT的主要调节因子。
在本研究中，研究人员证明了MIR200CHG直接结合并稳定miR-200c。大量证据表明，在miR-200c的非种子区直接结合的MIR200CHG破坏了miR-200c和其诱导tdmd的mrna(如ZEB1)的扩展碱基配对，从而阻止了AGO2的广泛结构重排以稳定miR-200c。本发现为lncRNA增加miRNA稳定性的功能模式提供了见解。
此外，研究人员证实了miR-200c是MIR200CHG的功能性下游靶点，并且MIR200CHG通过部分依赖miR-200c的方式调节EMT。另外，ENCORI数据库显示，MIR200CHG可能通过直接靶向下游基因发挥mir -200c非依赖性的功能。包括miR-429在内的miR-200同源物在结直肠癌和肝细胞癌中参与了EMT的调控。MS2-RIP结果表明，MIR200CHG可以与miR-429相互作用，提示MIR200CHG可能通过调控miR-429在EMT调控中的潜在作用，但需要进一步验证。
研究结论
04
总之，研究人员确定MIR200CHG是MSS/EMT亚型GC中EMT的主要调节因子。MIR200CHG在MSS/EMT亚型中的表达被抑制归因于其启动子的高甲基化，MIR200CHG的缺失诱导了GC细胞的间充质表型。本研究结果为支持MIR200CHG作为潜在的预后和预测性生物标志物以及GC的治疗靶点提供了坚实的证据。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-43974-w#Sec14
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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