标新生物杨小宝：突破制药边界，蛋白降解剂前景无限

2023年即将结束，尽管今年创新药资本“寒冬”未尽，但是新技术、新疗法的发展并未停下脚步。岁末之际，医药魔方Pro策划了《回望2023》系列专栏，邀请不同细分技术赛道的标杆性企业，以领域最前线的视角，回顾所在赛道2023年的里程碑进展，并展望2024年相关赛道有望取得的突破，为行业发展提振信心。

01期

嘉宾：标新生物 董事长兼CEO 杨小宝博士

赛道：蛋白降解剂

杨小宝，标新生物董事长兼CEO；西北大学硕士、华东理工大学博士、美国北卡教堂山分校和西奈山伊坎医学院博士后；2016年加入上海科技大学免疫化学研究所姜标院士课题组，作为技术带头人组建蛋白降解团队，开发了“PROTAD®”蛋白降解专利技术包并实现了全部转化；2021年至今领导标新生物的发展，创建了“GlueTacs®”蛋白降解药物开发平台，推动两条管线获得中美临床批件；作为第一职务发明人累计申请蛋白降解领域发明专利超100项。

蛋白降解剂是一种有别于传统小分子抑制剂和大分子药物的新兴药物类型。目前学术界报道了数10种蛋白降解技术，例如PROTAC、分子胶、LYTAC、AbTAC、AUTAC、ATTEC等。其中临床开发及应用较为成熟的是PROTAC和分子胶技术（推荐阅读：）。

目前，全球有20多款PROTAC蛋白降解剂处于临床开发阶段，最快的项目处于III期临床；分子胶已有获批上市的药物，如来那度胺、泊马度胺等，此外，目前全球有几十款分子胶处于临床研究阶段。值得一提的是，大部分分子胶所降解的靶点都是小分子抑制剂无法靶向抑制的靶点，这也真正体现了蛋白降解剂能够拓宽疾病治疗的靶点范围，同时也解释了为什么有越来越多的初创公司瞄准蛋白降解领域，且几乎所有的国内外大药企均有蛋白降解研发管线的布局和交易。

纵观整个蛋白降解赛道，在前沿技术方面，文献、专利不断增加；在产业方面，各大药企和初创企业竞争愈发激烈，而且越来越多的CRO公司建立了专有的蛋白降解剂筛选或服务平台。这些都侧面说明了蛋白降解赛道在快速发展，也在争奇斗艳，这种“斗艳”不仅仅是蛋白降解剂之间的竞争，也是降解剂与传统小分子抑制剂及其他药物类型之间的竞争。有业内人士认为，未来蛋白降解剂将覆盖肿瘤、免疫疾病、慢性疾病等多种重大疾病，拥有千亿美元的市场前景。

01、2023年里程碑

• 赛道里程碑

2023年转瞬即逝，蛋白降解领域也带给我们很多惊喜，其中以下几个事件令人印象深刻：

1）2023年12月初，和辉瑞公布了ER蛋白降解剂ARV-471联合CDK4/6抑制剂palbociclib的临床数据。结果显示，在晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者中，联合用药的总缓解率（ORR）达到42%，中位无进展生存期为11.1个月。这组数据初次证明了蛋白降解剂的联合用药可以克服耐药性。此外，联合用药方案中降低了palbociclib的剂量，避免了中性粒细胞减少症。这显示了PROTAC的组合疗法既有改善疾病治疗的潜力，也进一步降低了毒副作用。

在克服耐药性方面，2023年5月底，贝达药业与的一项交易也引发关注（贝达药业引进了C4 Therapeutics的CFT8919项目）。CFT8919是一款口服、潜在治疗耐药突变的EGFR降解剂，对EGFR L858R突变具有良好的活性和选择性。CFT8919对EGFR广泛的潜在耐药突变具有活性并可通过血脑屏障，具有预防或者治疗患者脑转移的潜力。值得一提的是，这个项目是贝达药业跟进了近两年引进的，表明了其对蛋白降解剂的长期关注。随着CFT8919进入临床研究，PROTAC克服耐药的理论优势有望真正落地，造福病患。

2）2023年11月13日，在Nature Medicine杂志上公布IRAK4降解剂（KT-474）的临床I期研究结果。Kymera在中重度特应性皮炎（AD）和化脓性汗腺炎（HS）患者中研究了KT-474的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效（PD）特征以及临床活性。结果表明，KT-474在治疗炎症性皮肤疾病方面具有潜力，这标志着蛋白降解剂向免疫疾病的扩展迈出了重要一步。目前，赛诺菲和Kymera正在进行临床II期研究。蛋白降解剂再次迈向非肿瘤疾病的治疗，给该领域带来了更多发展机会。

3）2023年10月17日，公司公布了GSPT1分子胶降解剂MRT-2359在MYC驱动的实体瘤中的临床研究结果。初步数据表明，MRT-2359能够显著降解靶蛋白，在MYC高表达的肿瘤患者中表现出更好的治疗效果。MRT-2359的安全性支持进一步的临床开发，在任何剂量水平下均未观察到低血压、细胞因子释放综合征（CRS）或临床上显著的低钙血症的迹象。在2mg剂量水平下，观察到4级血小板减少症和4级中性粒细胞减少症，结果与临床前毒理学研究一致。在2mg剂量下观察到的4级AE是短暂的，并通过剂量减少而消退，表明这种毒副作用是可控的。

就在临床数据公布的同一天，Monte Rosa同时宣布了与罗氏的最新合作，共同开发针对癌症和神经系统疾病不可成药靶点的分子胶降解剂，合作潜在总额超20亿美元，此次合作进一步反映了MNC对分子胶赛道的重视。

• 标新生物里程碑

2023年，也取得了多项里程碑进展：

首先，我们的两款分子胶降解剂GT919和GT929在中美获得临床试验批准，并完成了GT919首例多发性骨髓瘤患者入组给药，公司正式成为一家临床阶段的生物医药公司。目前GT919正在进行剂量爬坡，GT929也预计在本月完成非霍奇金淋巴瘤的首例患者入组给药。

其次，虽然行业面临着资本寒冬，我们在这一年里扎实推动研发进展，夯实研发平台和技术储备，为进一步加强特色优势打下了基础。基于此，我们正在进行的A轮融资也取得了一定的进展，也欢迎更多的投资界朋友与我们接洽。

此外，在商务拓展方面，我们与多家跨国药企、国内制药企业建立了联系，并开始洽谈平台及管线方面的合作，也期待2024年有更多的好消息与大家分享。

02、挑战与机遇

蛋白降解剂前景广阔无疑，但仍存在一些挑战待克服，以下总结其中三点：

1）根据我们自身的经验，一些前期显示良好活性的蛋白降解剂（包括分子胶、PROTAC）在后期推动中会遇到困难，因为针对靶点的降解可能会引入新蛋白底物的降解。蛋白降解的选择性和药效无法用蛋白组学的方式直接显示出来，因此，拥有一套前期有效的筛选系统和合理设计蛋白降解剂的逻辑至关重要。目前尚没有特别高效、大通量、时间周期短的稳定筛选体系。如果有合理设计的手段和强力有效的筛选平台，将会极大推动这个领域的创新发展。

目前很多蛋白降解公司都在开发筛选方案，其中蛋白组学高通量筛选是一个很有利的方案，但是时间成本高、效率相对低。另外，利用AI技术筛选和合理设计蛋白降解剂也是很好的一种方法，标新生物目前也在建立自己的AI筛选平台，利用自己的数据库进行模拟，希望从模型优化中得到一些启发，来指导蛋白降解剂的设计。同时，我们也在构建自己的创新筛选平台，以提高筛选效率和精准性，预计半年内能够实现。

2）E3泛素连接酶配体是蛋白降解领域的“圣杯”之一，开发组织特异性的E3连接酶配体或者成药性较好的配体都有较大的困难，开发周期长，研发风险也比较高。不过，业界很多机构和公司都在为之努力。

3）尽管PROTAC已经在治疗肿瘤和免疫疾病方面展现潜力，但在包括神经退行性疾病在内的其它疾病中研究进展较少，需要进一步拓展，以开辟蛋白降解领域的新天地。

03、未来展望

往未来看，近在咫尺的2024年，一方面，我们期待能有更多蛋白降解剂项目披露临床进展，指导赛道的发展；另一方面，我们希望蛋白降解剂研发能够扩展更多适应症，以及针对更多不可成药的靶点，为难治或无药可治的疾病带去希望。

未来几年，医药市场一定是传统小分子、大分子以及细胞治疗、蛋白降解剂等新型治疗模式齐头并进的景象。我们希望几年后，蛋白降解剂可以治疗、甚至治愈某些疾病；同时，从技术的角度，希望看到有更多的E3连接酶可以被用于蛋白降解剂的设计，这也将会是蛋白降解剂赛道的新趋势。

标新生物在未来几年，一方面，会着力建立新兴的药物筛选技术平台，以加速降解剂的研发，更好地解决脱靶问题和初期安全性评价问题；另一方面会将目光拓展到肿瘤之外，实际上公司已经开始探索非肿瘤疾病的蛋白降解剂了；最后，也是最重要的，我们会重点推进GT919和GT929的临床开发，希望两个项目获得良好的数据，为药物上市做好前期准备。

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[1]https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-and-pfizer-announce-interim-data-phase-1b-trial

[2]http://www.bettapharma.com/News/show/id/2612

[3]https://www.nature.com/articles/s41591-023-02635-7

[4]https://ir.monterosatx.com/news-releases/news-release-details/monte-rosa-therapeutics-announces-interim-pkpd-and-clinical-data

[5]https://ir.monterosatx.com/news-releases/news-release-details/monte-rosa-therapeutics-announces-strategic-collaboration-roche

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