石远凯教授：新一代PEG-rhG-CSF——拓培非格司亭进入国家医保药品目录，给患者提供升白新选择

前言

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，发病率、死亡率居高不下。近年来，尽管免疫治疗、靶向治疗和抗体偶联药物（ADC）等药物研发进展迅速，但化疗仍然是肺癌系统性治疗的基石。然而，化疗患者常常会出现中性粒细胞减少症（CIN），CIN可导致化疗药物剂量降低、治疗时间延迟，增加感染和发热的风险，从而增加治疗费用、降低治疗效果，严重影响患者的生存质量，甚至危及患者生命。重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）是预防和治疗CIN的有效药物，拓培非格司亭作为新型聚乙二醇化rhG-CSF类药物，于2023年6月30日被国家药品监督管理局批准上市。近日，拓培非格司亭被纳入2023年国家医保药品目录，为恶性肿瘤患者提供了一个新的安全可靠的预防和治疗CIN的药物。基于此，医脉通专门采访拓培非格司亭上市前I-III期临床试验的主要研究者（PI）中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授，就CIN防治现状及拓培非格司亭在肺癌患者中的应用前景发表真知灼见。

专家简介

石远凯教授

• 肿瘤学博士 肿瘤内科主任医师 博士研究生导师

• 中国医学科学院北京协和医学院长聘教授

• 雄安新区医学会会长，雄安新区癌症中心主任

• 中国癌症基金会第八届理事长

• 中国医师协会肿瘤医师分会第一届、第二届会长

• 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会第三届、第四届主任委员

• 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会第五届主任委员

• 中国药学会抗肿瘤药物专业委员会第一届、第二届主任委员

• 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会第一届主任委员

• 国家药监局药品审评专家咨询委员会委员
  

医脉通：CIN是足剂量、足疗程化疗中无法逾越的“绊脚石”，严重影响肿瘤患者的疗效与预后，请您谈谈肺癌患者出现的这种血液学毒性反应具有什么特点?请结合最新指南和专家共识，谈谈怎样进行CIN的规范化管理？

石远凯教授

中国医学科学院肿瘤医院

在免疫治疗、靶向治疗、抗体偶联药物（ADC）等肿瘤治疗药物快速发展的时代，化疗仍是肺癌治疗的基石。化疗导致的中性粒细胞减少（CIN）是骨髓抑制性化疗药物最常见的血液学不良事件和剂量限制性不良反应1。其中，中性粒细胞（ANC）减少的程度、持续时间与感染，甚至死亡风险直接相关，严重影响了化疗药物相对剂量强度（RDI）与既定周期。中性粒细胞减少性发热（FN）会增加死亡等风险，可能导致化疗药物剂量降低或治疗延迟，从而降低疗效。

因此，正确评估患者发生CIN的风险，早期识别感染和FN并进行合理地预防和治疗，对减少CIN相关并发症、提高患者治疗安全性及抗肿瘤化学治疗的疗效具有重要意义。《中国肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识（2023版）》推荐首次使用具有骨髓抑制的化疗药物后24～72h使用重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）以预防FN的发生1。此外，患者在第2个周期和后续每周期化疗之前要进行FN风险评估，如果患者前1个周期化疗在未预防性使用rhG-CSF的情况下发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少，下次化疗后应该预防性使用rhG-CSF。

医脉通：拓培非格司亭是我国自主研发的聚乙二醇化rhG-CSF，结构创新、药效稳定，能够强效保护治疗全程。请结合其生物学特点及最新研究结果，谈谈拓培非格司亭相比于传统rhG-CSF而言有哪些优势？未来，拓培非格司亭在哪些方面还有待进一步的研究和发展？

石远凯教授

中国医学科学院肿瘤医院

rhG-CSF已经在临床应用30余年，是目前应用最多的预防、治疗化疗相关中性粒细胞减少的有效药物。rhG-CSF主要通过肾脏清除，且半衰期较短，需要每日静脉注射或皮下注射，导致患者注射部位感染率增加，耐受性降低2。基于对半衰期更长、使用更便捷的rhG-CSF的追求，聚乙二醇化rhG-CSF（PEG-rhG-CSF）问世，目前国内已上市的PEG-rhG-CSF均采用分子量为20kD的直链结构PEG修饰rhG-CSF。PEG分子大小与体内半衰期长短密切相关3，20kD直链结构PEG修饰的rhG-CSF培非格司亭体内平均半衰期（t1/2）为33.2h4，临床推荐剂量为6mg或100μg/kg5，约为rhG-CSF推荐剂量（5μg/kg/d，连续给药10天左右）的2倍6。

在研究人员的潜心钻研、不断求索之下，我国自主研发的新型PEG-rhG-CSF拓培非格司亭问世。拓培非格司亭注射液采用更加稳定的全新PEG结构（40kD Y型聚乙二醇，YPEG）修饰，相较于传统PEG-rhG-CSF，拓培非格司亭具有较大的分子量，半衰期显著延长，预期给药剂量仅为传统PEG-rhG-CSF产品的1/3，即使在较低剂量下，仍能够通过一次预防性给药，在整个化疗周期内维持有效的血药浓度，有效防止中性粒细胞减少症的发生。

拓培非格司亭III期临床研究结果入选2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA），数据显示：拓培非格司亭2mg和33μg/kg预防CIN的疗效与安全性与rhG-CSF相当，仅需对照药物PEG-rhG-CSF剂量的1/3即可达到相同疗效，为患者提供了新的治疗选择7。此外，拓培非格司亭的固定剂量（每次2mg）给药方式使患者用药更加便捷。拓培非格司亭使用安全，患者的耐受性得到了保证。希望未来能够开展更多拓培非格司亭在预防不同化疗方案导致CIN方面的有效性和安全性的临床研究，以使更多患者从拓培非格司亭的治疗中受益。

医脉通：拓培非格司亭于2023年6月30日被中国国家药品监督管理局批准上市，并被纳入2023年国家医保药品目录。请问这将对国内升白领域产生哪些影响?有望为肺癌患者带来哪些获益？

石远凯教授

中国医学科学院肿瘤医院

拓培非格司亭作为我国自主研发的新型PEG-rhG-CSF，在保证高效升高中性粒细胞的同时，具有良好的安全性和用药便捷等特点，为CIN防治提供了新的便捷的治疗选择，有效保障肺癌患者接受足剂量、足疗程化疗。

拓培非格司亭正式进入2023年医保药品目录，将会使更多患者享受到这一创新药物带来的临床获益。

参考文献：

1.中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,等.肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识(2023年版)[J].中华肿瘤杂志.2023;45(7):575-583.

2.周建红,等.聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的临床应用进展[J].医学综述.2021;27(15):3067-72.

3.Yamaoka T, et al. Distribution and tissue uptake of poly (ethylene glycol) with different molecular weights after intravenous administration to mice. 1994;83(4):601-6.

4.Johnston E, et al. Randomized, Dose-Escalation Study of SD/01 compared With Daily Filgrastim in Patients Receiving chemotherapy. Journal of Clinical Oncology. 2000;18(13): 2522-8.

5.Griffiths EA, et al. NCCN Guidelines® Insights: Hematopoietic Growth Factors, Version 1.2022: Featured Updates to the NCCN Guidelines. 2022;20(5):436-42.

6.Yang B-B, et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Pegfilgrastim. Clin Pharmacokinet. 2011;50(5):295-306.

7.Yuankai Shi, et al. The prophylactic efficacy of telpegfilgrastim, a Y-shape branched pegylated rhG-CSF in patient with chemotherapy-induced neutropenia: a multicenter, randomized phase Ⅲ study.2023 ESMO ASIA .441P.

编辑：Isa

审校：Vera

排版：Uni

执行：Faline

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