深圳市儿童医院刘四喜：地贫基因治疗将是重型地贫患者的一份希望

或许生命本来就不公平，有些人，还没出生就注定了人生的艰难。

地中海贫血（以下简称地贫）是全球发病率最高、危害性最大的单基因遗传性疾病之一，重度地贫患者从确诊那一刻起，就需要长期持续输血以维持生命，或通过骨髓移植进行治疗，可是，非亲属骨髓配型成功的几率只有几万甚至百万分之一……有些人可能永远无法等到相合的配型。

那么对于他们，还有其它希望吗？

2021年2月以来，深圳市儿童医院联合华大集团旗下禾沐基因为重度地贫患者开展了基于自体造血干细胞移植的基因治疗。目前，5名接受治疗的重度地贫患儿均已临床痊愈，不再需要输血治疗。

今天，我们有幸采访了该项目的负责人——深圳市儿童医院血液肿瘤科主任刘四喜，谈谈他如何看待这个项目，以及项目过程中的一些感触。

刘四喜

深圳市儿童医院血液肿瘤科主任

主要从事小儿血液肿瘤性疾病诊治和儿童造血干细胞移植工作，在小儿血液肿瘤学科建设上有突出贡献，在重型地中海贫血防治领域取得了全国性的影响。现担任国家/省市级二十余个学术团体职务，先后获得“深圳市医管中心十佳岗位能手”、“十佳优秀青年医师”和“岭南名医”等荣誉称号。

问

您能否简单介绍一下地贫基因治疗项目，以及目前的进展？

刘四喜： 地贫是全球发病率最高、危害性最大的单基因遗传性疾病之一，临床上会根据它的基因病变将其分为4种类型，包括α、β、γ、δ型地贫，其中，最常见的是α-地贫和β-地贫，而输血依赖的往往以重型β-地贫为主。

我们就想，既然重型β-地贫主要是由于基因突变造成的，那么在体外对基因进行一些修饰，是否就能治愈这种疾病？所以在这个项目中，我们先把病人的自体造血干细胞抽取出来，在体外进行加工，再把改造后的造血干细胞重新回输到病人体内，达到治疗的目的。这种治疗实际上仅仅改变了病人体细胞的基因，也就是造血干细胞的基因，没有改变生殖细胞。但这毕竟是一个全新的项目，所以推进过程中我们也经过了儿童医院的一些机构，比如伦理办、临床研究项目等的审批。

截至目前，我们的地贫基因治疗项目已经开展了两年多，已为5例患者提供了治疗，而这5例患者也都摆脱了输血，生活质量良好。其中，2021年2月进行治疗的第一例病例目前已经脱离输血2年多。所以整体来说，项目运行是非常顺利的。

问

据了解，这项技术在国内外都有研究，能不能给我们介绍一下目前国内外的研究进展？

刘四喜： 这项技术首先是在美国开展的，他们已经做了有十几年了，目前来说没有发现与慢病毒转染相关的、确定且较严重的不良事件发生，所以实际上这也给了我们很大的信心。

在国内的话，华大在这一块处于一个领先的地位，我相信后续国内其他机构也会陆续跟进。

问

华大集团旗下禾沐基因的技术在地贫基因治疗的过程中起到了什么样的作用？

刘四喜：地贫基因治疗主要有两种方案，一种是通过慢病毒转染基因来改造造血干细胞，另一种就是基因编辑的方式。华大使用的是第一种——慢病毒转染的技术。我们在临床上对病人进行造血干细胞采集、分离之后，就会把干细胞交由华大这类机构来进行慢病毒的转染，进而完成对造血干细胞的改造。在这一步中，华大起到了核心的作用。之后，我们会将这种已经改造好的造血干细胞在医院进行回输，然后再观察它的治疗疗效。

问

您当初为什么会选择用基因技术来治疗地贫呢？

刘四喜： 重型地贫在国内，特别是南方地区的发病率还是挺高的。 在治疗方面，对于输血依赖性地贫而言，造血干细胞移植是非常成熟的一项技术，但即便如此，仍有一部分病人没办法通过移植的手段进行治疗。 一方面，受到供者的限制，另一方面，受到患者自身身体条件的限制。 所以对这部分病人，地贫基因治疗是他们摆脱输血依赖的一个方式，原因就在于基因治疗的化疗强度相对较小，对身体的伤害没那么大，移植以后也不需要使用抗原免疫抑制性的药物。

所以，如果这个技术成熟以后推广开来，或许能让这一部分病人摆脱输血。这也是我们选择地贫基因治疗作为未来突破口的一个很重要的原因。

问

您的团队最初为什么会进行这项研究？初心是什么？

刘四喜： 尽管这种基因治疗产品在美国和欧洲已经上市，但它们的售价却非常高昂，大概在280万美元左右，换算成人民币要1000万元以上，这对中国绝大多数老百姓来说是不可承受的。 即使是对于能够承受这个价格的一部分患者，将这个技术引进到中国也是一个很遥远的过程。

所以，我们一直提倡，中国要有自己的核心竞争力。我确实非常赞赏像华大这样的机构，能够有自己的技术，让临床医生能够把这些技术和临床相结合，造福更多中国的老百姓。

问

在整个研究的过程中，有没有让您触动比较深的事情？

刘四喜：感触比较深的是我们在接触患者本人或患者家长的过程中，能感受到他们对这个项目的理解和支持。

特别是在跟他们进行术前的知情告知时，一方面，能看到他们渴望“脱贫”，就是对脱离地贫输血这种状态的迫切心情。另一方面，由于这项技术比较新，可能会存在一些不可预料的风险和挑战，但他们对此都表现出了很大的包容和理解。感谢他们，正因为有这样一群患者和家庭，使得我们这个项目能够顺利推进。到目前为止，我们治疗的第一例患者一直维持在脱离输血的状态已经满2年了，达到了我们治疗的目的，也恭喜他。

问

在基因治疗完成后，2年内不再需要输血，这意味着什么？为什么是2年？

刘四喜：对良性病来说，能够2年摆脱输血，意味着他以后再复发的可能性会非常小，可以说已经达到脱离地贫输血的状态，也叫“脱贫”了。这就意味着这个孩子能够正常地去生活和学习。刚刚提到的第一例患者，他现在确实也已经在学校学习，和其他同学一样接受教育。当然2年对我们整个研究来说，观察时间可能还不够。但不管怎么说，已经迈出了坚实的一步，我相信未来会更加美好。

多年来，华大集团一直致力于地贫的筛查、治疗与救助，通过民生、科研、公益等方式，助力早日实现“天下无贫”的愿景。

在地贫防控方面， 截至2023年6月30日，华大集团旗下华大基因已累计为超过140万人提供地贫基因检测，助力防控重度地贫。在地贫患者救助方面，深圳市广电公益基金会与华大基因合作发起的“华基金”，永久免费为全球重症地贫患儿提供高分辨HLA配型。截至2023年6月30日，“华基金”总共收到并完成重症地贫公益样本19,391例，惠及6,548个家庭，其中698个患儿成功找到全相合配型。

近日，。它是一款基于自体造血干细胞的基因治疗产品，适用于治疗输血依赖型β地中海贫血，在IIT阶段临床试验已经治疗了5例患者。今年5月，在禾沐基因等机构的努力下，全球首例α-地贫患者经基因治疗成功脱离输血依赖。

未来，让我们一起提高对地贫的认知和关注，给予地贫患儿更多的关爱，共同推动实现天下无“贫”。