应用实例|武汉大学彭勉教授/黎威教授课题组《Adv. Funct. Mater.》：长效自我监测局麻药微针治疗术后疼痛

手术后急性疼痛是外科手术患者常见问题，其中超过50%的患者经历过中、重度疼痛，这会严重影响术后康复。约有10%的患者由于急性疼痛迁延不愈，会转变为慢性疼痛，这极大地损害了长期预后和生活质量。因此，寻找有效的疼痛管理策略，防止急性疼痛过渡到慢性疼痛，已成为围术期医学亟需解决的重点和难点问题。

近日，武汉大学中南医院麻醉科彭勉教授、武汉大学药学院黎威教授借助“外科手术切口局部的酸性微环境与术后疼痛程度的相关性”，利用微针贴片构建了一种创新的长效疼痛管理体系。微针（MN）是一种新型的微创经皮给药系统，能够高效穿透皮肤的屏障角质层，实现药物在皮肤中的突释或持续释放。由于微针可在不损伤血管或触及神经末梢的情况下显著改善药物吸收，近年来已成为经皮给药领域的研究热点。研究团队在术后切口痛动物模型中成功验证了该pH响应性自我监测微针的安全性和有效性，同时发现相较于传统的局部注射给药方式，这一微针药物递送系统在单次应用后可实现72小时以上的长效镇痛。该研究靶向目前临床长效局麻药缺乏的瓶颈问题，为未来个体化疼痛治疗提供了新思路。

相关研究成果以“A pH-Responsive Core-Shell Microneedle Patch with Self-Monitoring Capability for Local Long-Lasting Analgesia”为题发表在国际著名期刊《Advanced Functional Materials》上（SCI一区，Top期刊，IF=19.00）。武汉大学医学院第二临床学院博士研究生张爱宁、武汉大学药学院博士研究生曾勇年为共同第一作者，武汉大学中南医院麻醉科彭勉教授、武汉大学药学院黎威教授为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金委、湖北省医学青年拔尖人才计划、武汉大学中南医院医学科技创新平台支持项目的大力支持。

首先，研究者采用反溶剂结晶法制备了局麻药罗哌卡因的微晶体（RopC），RopC颗粒呈现为规则的棒状，在4 ℃下保存一个月后仍可保持稳定的晶体结构。X射线衍射分析（XRD）和傅里叶变换红外光谱分析（FT-IR）结果显示制备的RopC晶体纯度高，且未改变药物原本的化学结构。20 μm长度的RopC可在体外持续释放4天（如图1）。

图1 RopC的制备与表征 a) RopC合成示意图；b) 25 °C和4 °C保存的RopC以及4 °C保存的Rop的SEM图像；c) RopC和Rop的XRD图谱；d) RopC和Rop的FT-IR光谱；e) 不同长度RopC的体外释放。所有数值均表示为平均值 ± SEM (n = 3)。

选用具有卓越的生物相容性和出色的成膜性能的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）作为制备MN壳体的材料，选用无毒的水溶性材料聚乙烯醇（PVA）和蔗糖的混合物作为制备MN核心的材料。通过多个离心和真空步骤，顺序制备壳、芯、帽和背衬结构，最终形成完整的MN贴片。该贴片由摩方精密microArch® S240（10μm精度）制备完成，MN规则排列为10×10的阵列，贴片尺寸为7 mm × 7 mm。针体呈圆锥形，底部直径为400 μm，高度为850 μm。荧光显微图像和元素图谱分析展示了MN贴片完整的核-壳结构。SEM图像显示RopC在MN贴片内保持了相对规则的晶体形态（如图2）。

图2 pH响应性核壳MN贴片的制备与表征 a) 负载RopC的MN贴片的合成示意图；b) MN贴片在大鼠皮肤内插入前后的典型光学显微图；c) MN贴片的SEM图像；d) 完整针体的荧光显微镜图像 (i)，不同高度处的横截面 (ii) (iii)以及垂直截面 (iiii)，红色为尼罗红标记的壳体，绿色为罗丹明123标记的核心；e) MN贴片针体横截面的SEM图像；f) MN贴片的N和Na的相应元素映射。

采用模拟术后疼痛的大鼠足底切口模型来评估MN贴片的镇痛效果。在大鼠翻正反射恢复后，立即在切口上方进行一次局部浸润注射麻醉或MN贴片治疗。按照指定时间点，分别对两批大鼠进行机械痛和热痛行为学测试，采用von-Frey测痛仪和大小鼠热板测痛仪评估伤害性反应，结果显示本研究制备的MN贴片具有显著、稳定、持久的镇痛特性，且对机械痛和热痛均有良好治疗效果。在测试阶段持续监测各组大鼠的体重，均呈现出稳定的增长，表明MN贴片应用对大鼠的健康和行为没有不利影响（如图3）。

图3 评估pH响应性核壳MN贴片镇痛作用的行为学测试 a) 足底切口模型和行为学检测的流程图；b) 术后15天内大鼠体重的变化；c) 治疗前后大鼠机械缩爪阈值；d, e) 比较各组大鼠机械疼痛阈值与基线的变化；f) 治疗前后大鼠热缩爪潜伏期；g, h) 比较各组大鼠热缩爪潜伏期与基线的变化。所有数值均表示为平均值 ± SEM（n = 6）。

结论：本研究采用独特的pH响应性核壳微针设计，有效实现了药物微晶的缓慢释放，取得了显著的长效镇痛效果。同时，研究突破了以往临床应用中“一刀切”的镇痛模式，通过利用手术切口局部微环境的变化，并充分挖掘其与术后疼痛强度的关联，成功实现了自我监测释放药物的创新。这一简洁而高效的个体化镇痛药物递送系统，在围术期疼痛治疗领域具有较好的转化意义和潜力。

https://doi.org/10.1002/adfm.202314048

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