Angew：铜催化亚胺的立体选择性烯基化反应

导读

近日，美国华盛顿大学Gojko Lalic课题组报道了一种铜催化亚胺与烯基硼酸酯的烯基化反应。其中，通过烯基硼酸酯的氢铜化生成的杂双核金属（heterobimetallic）配合物，作为叶立德等价物的关键催化中间体。此外，在反应中观察到高度E-选择性是由于该中间体通过立体选择性加成至亚胺以及随后进行立体专一性anti-消除过程所实现的。文章链接DOI：10.1002/anie.202316521

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

Wittig-型烯基化是一种强大的合成工具，可以通过精确控制新形成的π-键的几何形状来构建新的碳-碳σ-键。这种反应的实例包括Wittig、HWE、Peterson和Julia烯基化反应（Scheme 1a）。Wittig-型烯基化反应中的关键中间体是由亲氧/氮部分（oxo/aza-philic）稳定的碳阴离子。虽然各个反应的确切机理各不相同，但这些中间体的亲核性通常会在与π-亲电试剂的反应中驱动新的σ-键的形成。随后，氧/氮杂基团促进消除，形成新的π-键。到目前为止，化学计量形式的Wittig-型反应仍然是最常见的。在金属催化Wittig反应的最常见方法中，已经通过膦与重氮烷烃或烷基卤化物的催化反应来获得膦叶立德（phosphonium ylides）（Scheme 1b）。为了有效，这两种反应都需要在叶立德前体中存在额外的吸电子基团（EWG）。在探索过渡金属催化形成叶立德等价物过程中，作者重点研究了铜-硼基杂双金属配合物4。该配合物可以通过氢化铜催化从炔烃或烯基硼酸酯直接获得，并且是开发铜催化反应中的关键中间体（Scheme 1c）。这种配合物的两个反应位点使其成为叶立德的官能团化的等价物。同时，化学家们还证明了铜-硼基配合物可以与π-亲电试剂反应形成新的σ-键。近日，美国华盛顿大学Gojko Lalic课题组报道了一种铜催化亚胺与烯基硼酸酯的烯基化反应（Scheme 1d）。其中，通过烯基硼酸酯的氢铜化生成的杂双核金属配合物，其可与羰基或亚胺进行加成以及随后的消除，从而生成烯烃产物。 下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

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首先，在铜催化剂和硅烷的存在下，作者对烯基化反应中的π-亲电试剂的范围进行了扩展（Scheme 2）。研究结果表明，简单的苯胺衍生的亚胺，可使反应具有出色的立体选择性（E:Z为32:1）。

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因此，作者以亚胺衍生物9与烯基硼酸酯8作为模型底物，进行了相关烯基化反应条件的筛选（Table 1）。当以CuOAc（2.0 mol %）作为催化剂，dppbz（3.0 mol %）作为配体，TMDSO（2.0 equiv）作为氢化物源，KOPyr（0.2 equiv）作为碱，在THF/2-MeTHF（比例为1:1）的混合溶剂中45 oC反应24 h，可以87%的收率得到产物10，E:Z为43:1。

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同时，以末端炔烃11为初始底物，通过一锅串联的硼基化与烯基化反应，同样可以78%的收率得到烯烃产物7，E:Z为42:1（eq. 1）。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，当烯基硼酸酯底物中的R为不同取代的芳基、烷基与环烷基时，均可顺利反应，获得相应的产物10-21，收率为50-96%，E:Z为18:1-185:1。其次，芳基亚胺、杂芳基亚胺以及共轭亚胺，均与体系兼容，获得相应的产物22-31，收率为38-80%，E:Z为14:1-69:1。其中，使用衍生自富电子苯胺和较少给电子配体的亚胺，可将间-氰基和对-三氟甲基芳基亚胺转化为相应的苯乙烯产物（25和31）。此外，一系列叔丁基、环状、稠环、环丙基、烷氧羰基、四氢呋喃取代的亚胺，也能够顺利进行反应，获得相应的产物32-37和39，收率为51-81%。奇怪的是，当底物74和71在上述标准条件下反应时，未能生成所需的α-苯基醚和α-甲氧基酯取代的烯烃，而是分离出了在消除之前重排产生的产物。然而，三取代的烯基硼酸酯、含有-OTs取代的烯基硼酸酯、含有α-氢原子取代的烷基亚胺以及衍生自酮或炔醛的亚胺，在上述条件下，均未能有效的进行反应。

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紧接着，作者使用富含13C的烯基硼酸酯（41）作为底物，通过原位反应可生成杂双核金属配合物42。若向该溶液中加入亚胺9，则可生成苯乙烯产物43，同时起始的烯基硼酸酯和所提出的中间体（42）的宽信号消失（Scheme 4）。因此，杂双核金属配合物作为反应的中间体。

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此外，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Scheme 5）。首先，通过对烯基硼酸酯6与9反应的监控发现，在30分钟内，原料的消耗伴随着1,2-硼基胺加成产物45的两个非对映异构体的形成。随着反应的进行，一种异构体逐渐生成目标产物，并在24小时后被完全消耗，而另一种异构物积累到恒定浓度（Scheme 5a）。通过进一步的分析发现，45的苏型异构体在反应条件下似乎没有消除，这表明产物仅通过赤型异构体形成（Scheme 5b）。在与烷基亚胺的反应中，反应生成了单个1,2-硼基胺非对映异构体，其在48小时后被完全消耗（Scheme 5c）。通过使用1H-NMR的类似分析，该异构体鉴定为赤型非对映异构体。上述结果表明，加成中间体的赤型非对映异构体产生了E-苯乙烯和E-脂肪族烯烃。在这两种情况下，烯烃的形成都涉及anti-消除，且未涉及赤型异构体的syn-消除。

其次，通过对消除过程中的立体化学研究表明，叔丁基空间位阻的增加可能阻止了在最初加入烷基亚胺时形成syn-非对映异构体。同时，在烷基亚胺和芳基亚胺的反应中，加成产物的赤型异构体在进行anti-消除时的空间位阻最小，而芳基赤型异构体在syn-消除或anti-消除时必须克服增加的空间位阻（Scheme 5d）。

此外，通过苯乙烯衍生物7的异构化实验结果表明，E-苯乙烯在消除反应中以高选择性形成，然后在铜催化剂介导的过程中缓慢异构化（Scheme 5e）。同时，通过对烯基硼酸酯6的异构化实验结果表明，最初的氢铜化过程可能是可逆的（Scheme 5f）。

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基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 6）。首先，烯基硼酸酯经可逆氢铜化生成关键的杂双核金属中间体。其次，该中间体与亚胺亲电试剂反应，并通过等当量的硅烷再生氢化铜。随后， 1,2-硼基N-硅基胺可能在Lewis碱性吡啶酸钾的帮助下消除，生成E-烯烃产物，当R1为芳基时，该产物可发生异构化，得到E/Z-苯乙烯的混合物。

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总结

美国华盛顿大学Gojko Lalic课题组开发了一种利用催化生成的铜-硼基杂双核金属中间体作为叶立德等价物，进行亚胺的催化烯基化反应的新方法。该反应与芳基和空间位阻烷基亚胺相容，并且具有出色的官能团兼容性。机理研究证实了所提出的催化循环，同时证实了杂双核金属中间体的存在和功能，并为新形成的π-键的选择性起源提供了见解。

文献详情：

James E. Baumann, Crystal P. Chung, Gojko Lalic*. Stereoselective Copper-Catalyzed Olefination of Imines. Angew. Chem. Int. Ed.2023, https://doi.org/10.1002/anie.202316521

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