2023年肾脏病领域临床研究进展 | 年度盘点

刘志红院士

2023年即将过去，回望这一年肾脏病领域的基础和临床研究进展，有理论突破，有临床转化成果，硕果累累，亮点纷呈。本文重点撷取了2023年度肾脏病领域重要的临床研究成果进行回顾，以期与同道们分享，在学习借鉴和创新实践中，不断提高为患者服务的能力和水平。

重磅研究接连发布，治疗新药层出不穷

布地奈德靶向释放制剂（Nefecon）治疗IgA肾病Ⅲ期临床达到主要终点

2023年9月，《柳叶刀》发布了NefIgArd试验随访2年的最终分析结果。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，纳入了364例经肾活检确诊的成年IgA肾病患者，入组标准包括估算的肾小球滤过率（eGFR）在35~90 ml·min-1·（1.73m2）-1之间，有持续性蛋白尿［尿蛋白/肌酐比值（UPCR）≥0.8 g/g或蛋白尿≥1 g/24 h］等。患者按1∶1随机分配至Nefecon组（16 mg/d）或安慰剂组接受为期9个月的药物治疗，然后进入15个月的观察随访期。NefIgArd研究分为A、B两部分：A部分包括9个月盲法治疗期和3个月停药随访期，以UPCR为主要终点；B部分则包括再延续12个月的双盲停药随访期，并以整个2年随访期间时间加权平均eGFR为主要终点。

此前基于Ⅱb期NEFIGAN研究和NeflgArd研究A部分的结果，Nefecon已获美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准用于IgA肾病的治疗。本次随访两年的结果显示与安慰剂组相比，随访2年Nefecon组的时间加权平均eGFR下降显著减少［-2.47比-7.52，差异为5.05 ml·min-1·（1.73m2）-1，P<0.0001］。两组间的安全性相似，没有报告与治疗相关的死亡。NefIgArd试验最终分析结果证实了nefecon可为IgA肾病患者带来延缓eGFR下降、降低蛋白尿的长期获益。

2年随访结果显示司帕生坦对IgA肾病患者具有延缓肾功能下降潜力

2023年11月，《柳叶刀》发表了PROTECT临床研究的结果。PROTECT是一项国际性、随机、双盲、主动对照研究，在18个国家的134个中心进行，该研究主要比较司帕生坦与厄贝沙坦治疗尿蛋白定量＞1g/d的IgA肾病患者的疗效。该研究的主要疗效终点是第36周时尿白蛋白/肌酐比值（UACR）较基线的变化；次要疗效终点包括开始随机治疗后58周和110周期间eGFR的变化率等。PROTECT试验纳入了404例IgA肾病患者，在为期36周的中期分析中，司帕生坦受试者的UACR降低了49.8%，而厄贝沙坦受试者只降低了15.1%。

本次公布的2年随访结果表明，从随机治疗到110周期间，司帕生坦组eGFR下降为5.8 ml·min-1·（1.73m2）-1，而厄贝沙坦组为9.5 ml·min-1·（1.73m2）-1。司帕生坦组长期eGFR斜率每年下降2.7 ml·min-1·（1.73m2）-1，而厄贝沙坦组每年为3.8 ml·min-1·（1.73m2）-1，显著差异为1.1 ml·min-1·（1.73m2）-1。长期随访结果表明，司帕生坦组在IgA肾病的治疗中可以更好地降低蛋白尿和保护肾功能。

司帕生坦治疗局灶节段性肾小球硬化（FSGS）患者结果发布

2023年11月，《新英格兰医学杂志》发表了司帕生坦治疗FSGS的DUPLEX研究结果。该研究是一项国际多中心的Ⅲ期随机对照临床研究，比较司帕生坦和厄贝沙坦治疗FSGS的疗效及安全性，主要疗效终点是在最终分析时eGFR斜率；次要终点包括从基线到治疗结束后4周（第112周）eGFR的变化及安全性。

研究共入组了371例患者，结果表明在36周时，司帕生坦组蛋白尿部分缓解的患者占比为42.0%，而厄贝沙坦组为26.0%（P=0.009），这种反应持续了108周。eGFR总斜率的组间差异（至第108周）为0.3 ml·min-1·（1.73m2）-1［95%CI，-1.7~2.4ml·min-1·（1.73m2）-1］，两组之间的安全性相似。研究表明在FSGS患者中，尽管与厄贝沙坦相比，司帕生坦能显著减少蛋白尿，但在108周时eGFR斜率没有显著的组间差异，研究未达到主要研究终点。安全性方面司帕生坦与厄贝沙坦类似。

甲基巴多索隆（BARD）治疗糖尿病肾病（DKD）患者达到主要研究终点

2023年美国肾脏病学会（ASN）年会公布了AYAME研究的结果，该研究是BARD治疗糖尿病肾病DKD患者的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。纳入eGFR在15~60 ml·min-1·（1.73m2）-1、UACR≤3500 mg/g且无心力衰竭危险因素的DKD患者，主要和关键的次要终点是eGFR下降≥30%的时间或终末期肾病（ESKD）。

1013例患者被随机分组（1∶1）接受BARD或安慰剂治疗，BARD组507名患者中有153例达到主要终点，而安慰剂组506例患者中有229例（HR=0.56；P<0.001）。BARD组的122例患者和安慰剂组的172例患者达到了关键次要终点（HR=0.69；P=0.0018）。研究结果表明，AYAME研究在没有重大安全问题的情况下达到了主要和关键的次要终点，但BARD并没有减少ESKD的发生。

内皮素受体拮抗剂（Zibotentan）可有效降低慢性肾脏病（CKD）患者蛋白尿

2023年11月，《柳叶刀》发表了ZENITH-CKD试验的研究结果。该研究是一项多中心、随机、双盲、主动对照的Ⅱb期临床试验，评估zibotentan联合钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂达格列净降低CKD患者蛋白尿的有效性和安全性。研究主要入组标准为eGFR≥20 ml·min-1·（1.73m2）-1且UPCR为150~5000 mg/g的成人CKD患者；当前或既往（入组前1个月内）未接受过SGLT2抑制剂治疗；在筛选前接受稳定剂量的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）治疗至少4周。入组患者以2∶1∶2的比例被随机分配接受为期12周的zibotentan 1.5 mg+达格列净、zibotentan 0.25 mg+达格列净、安慰剂+达格列净治疗。主要疗效终点为治疗12周后对数转换的UACR较基线的变化。

研究共纳入449例患者，分析结果显示，在整个研究治疗期间，与达格列净+安慰剂组相比，Zibotentan 1.5 mg+达格列净或Zibotentan 0.25mg+达格列净治疗可显著降低患者的UACR，且联合治疗方案有较好的安全性。此外，试验还观察到与安慰剂+达格列净组患者相比，接受Zibotentan+达格列净治疗的患者收缩压和舒张压均有更大幅度地下降。ZENITH-CKD试验的分析结果表明，Zibotentan联合达格列净治疗可降低正在接受标准治疗（包括ACEi或ARB）的慢性肾病患者的UACR。

载脂蛋白L1（APOL1）功能抑制剂（Inaxaplin）治疗APOL1基因变异介导的FSGS获得成功

2023年3月，《新英格兰医学杂志》发表了Inaxaplin联合标准方案治疗APOL1介导的FSGS患者临床前与临床Ⅱa期试验结果。Inaxaplin是一种APOL1功能抑制剂。该试验为一项开放标签临床Ⅱa期试验，所有的入组患者带有两个APOL1基因变异，并有经活检证实的FSGS，UPCR在0.7~10 g/g之间且eGFR≥27 ml·min-1·（1.73m2）-1。受试者在标准治疗的同时接受Inaxaplin治疗13周（2周15 mg，11周45 mg）。主要研究终点是在第13周UPCR较基线变化百分比。

研究共纳入13例患者，结果表明与基线相比，第13周时蛋白尿平均减少47.6%（95%CI：60.0%~31.3%），具有统计学意义和临床意义。其最常见的不良事件是头痛、背痛和恶心。研究表明，口服APOL1小分子抑制剂能够降低APOL1介导的FSGS患者的蛋白尿。美国FDA已经授予Inaxaplin突破性疗法认定，用于治疗APOL1介导的FSGS患者。

抗APRIL的单克隆抗体（sibeprenlimab）治疗IgA肾病初显疗效

2023年11月，《新英格兰医学杂志》发表了sibeprenlimab治疗IgA肾病的Ⅱ期临床研究结果。Sibeprenlimab是一种人源化IgG2单克隆抗体，可与肿瘤坏死因子配体超家族成员13（APRIL）结合并中和APRIL。在这项第2阶段的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中，研究者以1∶1∶1∶1的比例，将活检确诊的接受标准治疗但疾病进展风险较高的IgA肾病成人患者随机分配到2 mg/kg、4 mg/kg或8 mg/kg体重的剂量静脉注射sibeprenlimab的试验组，或安慰剂组，持续12个月。主要终点是第12个月对数转换的UPCR较基线的变化。次要终点包括第12个月eGFR的变化和安全性。

研究数据表明，同安慰剂相比，IgA肾病患者接受了12个月的sibeprenlimab治疗后，尿蛋白水平明显下降。在第12个月，相较于基线，接受2 mg/kg、4 mg/kg和8 mg/kg剂量的sibeprenlimab及安慰剂控制组患者UPCR的几何平均比值降幅分别为47.2%、58.8%、62.0%和20.0%。对比安慰剂组，sibeprenlimab组患者的eGFR保持稳定，而安慰剂组则下降了约7.4 ml·min-1·（1.73m2）-1。该研究表明，在IgA肾病患者中，使用sibeprenlimab治疗12个月后，蛋白尿的减少幅度明显大于安慰剂组。

醛固酮合酶抑制剂（BI 690517）伴或不伴SGLT2抑制剂治疗CKD

2023年ASN年会公布了一项使用BI690517伴或不伴SGLT2抑制剂治疗CKD的Ⅱ期临床研究结果。该研究是一项随机双盲试验，主要终点是第14周UACR与基线的变化；次要终点是在第14周时UACR比基线降低≥30%。

研究结果显示，BI690517降低UACR呈剂量依赖性，在所有剂量组患者中，UACR降低≥30%的比例在联合SGLT2抑制剂组为53.5%，在联合安慰剂组为43.2%。研究表明，BI690517在CKD患者中具有良好的耐受性，并且在现有治疗的基础上剂量依赖性地降低了UACR。

抗CD38单抗（felzartamab）治疗原发性膜性肾病

2023年ASN年会发布了felzartamab治疗原发性膜性肾病的M-PLACE研究结果。这是一项多中心Ⅰb/Ⅱa研究，纳入2组抗磷脂酶A2受体抗体（aPLA2R）阳性的原发性膜性肾病患者，分别是新诊断或复发患者（C1，18例）和难治性患者（C2，13例），在5个月内输注9次felzartamab，总观察期为12个月。

研究结果显示，31例患者中23例（74%）获得了aPLA2R降低＞50%的免疫应答，其中8例（26%）获得了完全免疫应答。C1组47%和C2组18%的患者在12个月实现了蛋白尿部分缓解，没有患者达到完全缓解。最常见的药物相关不良事件为输液反应（29.0%）。

多中心研究结硕果，肾脏病精准治疗添新证

EMPA-KIDNEY亚组分析结果发布

2023年12月，《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》杂志在线发布了EMPA-KIDNEY研究预先指定的两项亚组分析结果。EMPA-KIDNEY研究是一项评估SGLT2抑制剂肾脏保护作用的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验。研究共纳入6609例原发病因广泛的CKD患者，中位随访时间为2年。研究结果显示与安慰剂相比，服用恩格列净可使CKD患者发生主要复合终点事件的风险下降28%。

本次亚组分析重点比较了不同原发病因以及不同基线eGFR和UACR水平对CKD患者服用恩格列净获益的影响。研究结果显示与安慰剂组相比，服用恩格列净可使受试者发生肾脏病进展［eGFR持续下降≥40%、ESKD、eGFR持续＜10 ml·min-1·（1.73m2）-1或因肾衰竭死亡］的风险下降29%，并使患者慢性eGFR斜率的下降每年减少1.37 ml·min-1·（1.73m2）-1。

不同肾脏病原发病因的患者服用恩格列净对肾脏病进展风险和慢性eGFR斜率的获益是相似的。而eGFR慢性斜率的获益因糖尿病状态、基线eGFR和UACR水平而显著不同，有糖尿病、基线eGFR水平较高和UACR水平较高的患者绝对获益更明显。而基线UACR较低的患者虽服用恩格列净对eGFR慢性斜率的绝对获益较低，但因这部分患者疾病进展的速度本身就较慢，其转化为eGFR益更大慢性斜率的相对获。因此，无论患者肾脏病原发病因、基线eGFR和UACR水平如何，都可从服用恩格列净中获益，包括UACR正常的患者。

吗替麦考酚酯（MMF）有助于降低IgA肾病的疾病进展风险

2023年2月，《美国医学会杂志·网络开放》发布了MAIN试验的研究结果。这是一项来自中国的开放性随机对照研究，170例接受了包括氯沙坦在内的优化支持治疗、尿蛋白仍≥0.75 g/d的进展性IgA肾病患者按1∶1随机分配至MMF组和标准治疗组，研究药物治疗阶段随访3年后进入试验后阶段，中位随访时间为5年。主要研究终点：①血清肌酐倍增、终末期肾病（透析、移植或未接受肾脏替代治疗的肾衰竭）或因肾脏或心血管原因导致的死亡；②CKD的进展。

研究结果显示，与单独使用标准治疗相比，在标准治疗的基础上加用MMF将IgA肾病患者发生主要终点的风险降低了77%。试验后的随访表明，停用MMF可能加速eGFR的损失。在不良事件发生率方面两组没有统计学差异，但MMF组胃肠道症状和感染发生率更高。

利妥昔单抗对抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎维持治疗的疗效优于硫唑嘌呤

2023年7月，《风湿病年鉴》发布了RITAZAREM试验的研究结果。这是一项国际多中心、随机对照、开放标签的临床试验，从全球29家中心招募到188例复发的ANCA相关性血管炎患者。所有患者均接受了利妥昔单抗和糖皮质激素治疗以诱导缓解。4个月时达到缓解的患者被随机分为利妥昔单抗（每4个月1000mg，至第20个月）或硫唑嘌呤组［2mg/（kg·d），24个月后逐渐减少］，每组各85例，并随访至少36个月。主要终点是疾病复发时间。

研究结果显示与硫唑嘌呤组相比，利妥昔单抗组可将疾病复发的风险降低59%，且严重不良事件的发生率更低。两组在低丙种球蛋白血症和感染的发生率方面没有差异。

依库珠单抗治疗儿童志贺毒素相关溶血性尿毒症综合征试验结果发布

2023年9月，《美国肾脏病学会杂志》发布了ECULISHU研究结果。这是一项多中心、随机、安慰剂对照、单盲的Ⅲ期临床试验，旨在观察依库珠单抗治疗儿童志贺毒素相关溶血性尿毒症综合征的疗效和安全性。100例受试者按1∶1比例随机分配至依库珠单抗组和安慰剂组，接受药物治疗4周并随访1年。主要评估终点为首次药物注射后肾脏替代治疗（RRT）持续时间小于48 h的比例；次要终点为血液系统和肾外受累情况。

研究结果显示，两组在主要终点的发生率、血液学和肾外表现均没有差异，但依库珠单抗组在随访1年时出现肾脏后遗症的比例低于安慰剂组（43.48% vs. 64.44%，P=0.04）。未发现依库珠单抗增加不良事件发生风险。

降糖药种类对2型糖尿病患者肾功能影响有限

2023年5月，《美国医学会杂志·内科学》发表了GRADE研究的结果。GRADE研究是一项随机对照临床研究，评价二甲双胍联合其他4种降糖药物的降糖治疗对2型糖尿病患者肾功能的影响。这项随机临床试验中，在基线时没有肾病的2型糖尿病患者中，当在二甲双胍中添加二肽基肽酶4（DPP4）抑制剂、磺脲类降糖药、胰高血糖素样肽1（GLP1）受体激动剂或基础胰岛素用于血糖控制时，在5年的随访中未观察到肾脏结果的显著差异。

氢氯噻嗪在预防肾结石复发中的作用

2023年3月，《新英格兰医学杂志》发表了一项随机、双盲临床研究，探讨了氢氯噻嗪在预防肾结石复发中的作用。研究共纳入416例复发性含钙肾结石的患者，平均随访2.9年，分别接受氢氯噻嗪12.5 mg/d、25 mg/d、50 mg/d，或安慰剂每日一次。主要目的是研究肾结石症状或影像学复发的剂量-反应效应。

研究结果显示，氢氯噻嗪剂量与主要终点事件的发生之间没有相关性（P=0.66）。但氢氯噻嗪治疗组低钾血症、痛风、新发糖尿病、皮肤过敏、血肌酐升高的发生较安慰剂组更常见。

FIDELITY亚组分析结果发布

2023年3月，《美国肾脏病学会临床杂志》发布了FIDELITY研究CKD4期患者的亚组分析结果。该研究纳入890例伴2型糖尿病的CKD4期患者，其中非奈利酮组440例，安慰剂组450例，基线平均eGFR为26.9 ml·min-1·（1.73m2）-1，平均UACR为720 mg/g。

研究结果显示与安慰剂相比，非奈利酮可将CKD4期患者发生心血管复合终点的风险下降22%，尽管肾脏复合终点的风险假设未得到证实，但非奈利酮仍可持续降低蛋白尿和eGFR下降速率。两组之间不良事件的发生率相当，其中高钾血症是非奈利酮组最常见的不良事件（26%比13%），但导致永久停药的高钾血症发生率较低（3%比2%）。

托伐普坦在儿童和青少年常染色体显性多囊肾病（ADPKD）中的作用

2023年1月，《美国肾脏病学会临床杂志》发布了一项托伐普坦治疗ADPKD的研究结果。这是一项多中心Ⅲb期随机双盲临床研究，包括两组（年龄4~11岁及12~17岁）共91例eGFR≥60 ml·min-1·（1.73m2）-1的ADPKD患者，主要终点为治疗1周时尿渗透压和比重相较基线的变化；关键次要终点为治疗12个月经身高校正后的肾脏总体积（htTKV）变化。

研究结果显示，托伐普坦组治疗1周时尿渗透压及尿比重的平均减少量均优于安慰剂组，托伐普坦组和安慰剂组治疗12个月的htTKV增加率分别为2.6%和5.8%（P=0.05）。安全性方面托伐普坦组出现利尿和高钠血症不良事件的比例高于安慰剂组，没有观察到药物引起的肝损伤。

海内外指南持续更新，肾脏病治疗更趋规范

国际腹膜透析（PD）协会（ISPD）更新导管相关感染的防治指南

时隔6年，ISPD再次修订了PD导管相关感染的建议，对出口部位感染和隧道感染进行了定义和分类。总出口部位感染率的目标更新为每年不超过0.40次。关于导管出口部位外用抗生素乳膏或软膏的建议已被降级。新的建议包括明确的出口部位敷料覆盖建议和更新抗生素治疗持续时间，并强调早期临床监测以确定治疗持续时间。除拔管和重新插管外，还建议进行其他导管干预，包括移除外部袖带或剃毛，以及重新定位出口部位等。

原发性高草酸尿症管理共识更新

2023年3月，《自然综述·肾脏病》发布了来自欧洲的原发性草酸尿症临床管理专家共识，在2012年指南的基础上基于最近研究结果制定了新的临床实践建议，包括基因检测技术的应用、疑似患者的诊断思路、不同疾病阶段患者的管理以及新的RNA干扰疗法的应用等，并提出了该领域未来的关键研究方向。

移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）国际共识发布

2023年3月，欧洲血液和骨髓移植学会、美国移植和细胞治疗学会、亚太血液和骨髓移植组织及国际血液和骨髓移植研究中心联合发布了一项有关TA-TMA诊断和预后评估的国际标准，就四个关键概念达成共识：

①TA-TMA可以通过临床和实验室标准或肾脏/胃肠道组织活检进行诊断，但组织活检并非必须；

②使用改良的Jodele标准对TA-TMA进行诊断，7项指标中符合4条以上可诊断TA-TMA；

③出现sC5b-9升高、乳酸脱氢酶≥2倍正常上限、UPCR≥1mg/mg、多器官功能障碍、并发Ⅱ~Ⅳ级急性移植物抗宿主病或感染的患者非复发死亡率增加，应将其列为高位TA-TMA；

④所有因神经母细胞瘤接受异基因和儿童自体造血细胞移植的患者应在移植后的前100d内每周进行TA-TMA筛查。如果确诊TA-TMA，应对其进行风险分层。高危患者应提供参与治疗TA-TMA临床试验的机会。

脓毒症相关性急性肾损伤（SA-AKI）国际共识发布

2023年7月，急性疾病质量倡议工作组（ADQI）在《自然综述·肾脏病》杂志发表了关于SA-AKI的共识报告。该共识重要内容有：SA-AKI为脓毒症诊断后7d内发生的急性肾损伤（AKI），其中脓毒症诊断48h内的发生AKI为早期SA-AKI，48 h至7 d为晚期SA-AKI。在SA-AKI的容量管理方面，与《拯救脓毒症指南》类似，建议使用容量反应性来评估液体复苏情况，应制定液体复苏目标，液体复苏时应考虑纠正酸碱平衡和电解质紊乱，推荐白蛋白和碳酸氢盐作为补液药物，不推荐羟乙基淀粉、明胶，推荐去甲肾上腺素作为首要升压药物等；治疗方案：血液净化技术清除炎性因子，补充溶质，维持内环境稳定，继续推荐使用。当连续性血液净化技术无法开展时，PD可用于支持治疗，启动时机与其他类型AKI没有区别，需要关注透析通路的建立，药物剂量调整，抗凝方案的制定及营养的支持等。

中国发布多项肾脏病相关指南共识

中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会发布《中国CKD早期评价与管理指南》，对CKD的早期筛查、诊断、管理与教育提出了符合我国国情的指导意见，有利于促进CKD的合理诊疗和规范化管理。

中华医学会肾脏病学分会发布《中国CKD患者高血压管理指南（2023年版）》，从CKD患者高血压的诊断标准、流行病学、危险因素、不良结局，以及降压治疗的目的、时机和控制目标、特殊人群的血压控制目标、非药物治疗与药物治疗等方面进行了系统介绍。

中华医学会全科医学分会发布《中国糖尿病肾脏病基层管理指南》，从流行病学、筛查、诊断、患者教育与生活方式干预、药物治疗、血脂与肥胖管理及转诊建议等方面，为全科医生早期筛查、诊治及优化糖尿病肾脏病的社区管理提供了建议。

东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心及北京医学会罕见病分会联合发布了《Alport综合征诊治专家共识（2023版）》，结合国内外最新研究进展，对2018版推荐意见进行了修订，新增基因检测与变异解读相关内容，细化诊断、治疗及随访管理策略，为Alport综合征的临床诊疗提供指导。

亚专业研究持续深入，多学科合作助力肾脏病发展

肾小球疾病研究进展

eGFR评估方法进展

eGFR是医学临床决策的关键参数，在CKD患者的诊断、预后和管理中起着核心作用。2023年7月，《美国肾脏病学会杂志》发表的一项大样本队列研究表明，与使用血浆碘海醇清除率（一种公认的参考方法）测量的肾小球GFR（mGFR）相比，基于肌酐和胱抑素C的eGFR（eGFRcr-cys）比基于肌酐的eGFR（eGFRcr）更准确。在这项真实世界的研究中，收集近万份样本，同时测量肌酐、胱抑素C和碘海醇清除率数据，当eGFRcr和基于胱抑素的eGFR（eGFRcys）相似时，所有三个方程的结果相似（45%的病例）；但是，有55%的病例仍存在较大的不一致性。研究结论认为，当eGFRcr和eGFRcys在临床实践中存在较大不一致时，eGFRcr-cys比eGFRcr或eGFRcys更准确。

膜性肾病（MN）新抗体的发现

2023年5月，《国际肾脏》发表卡萨等人的研究结果，该团队在PLA2R、THSD7A、exostosin和NELL1阴性的MN患者和狼疮膜性病变患者的肾小球沉积免疫复合物中发现了7种可以推定的新抗原，包括FCN3、CD206、EEA1、SEZ6L2、NPR3、MST1和VASN。这7种抗原均由足细胞表达。该项工作同期配发的述评文章中指出，虽然部分新抗原的发现并未在循环中找到对应的抗体，而且抗原特异性和临床表型的相关性研究也难以在少数病例中总结出来，但是该研究方法值得临床推广。

抗肾小球基底膜（GBM）肾炎的抗体标志物研究进展

2023年7月，《国际肾脏》报告了1例罕见的GBM疾病，其自身抗体针对GBM成分LM521，但不与Ⅳ型胶原a1~a5链的NC1结构域结合，并证明LM521在抗GBM肾小球肾炎大鼠模型中具有致病性。该患者疾病活动度随着免疫抑制治疗改善，且伴随抗LM521抗体的下降。

达雷妥尤单抗治疗难治性狼疮肾炎（LN)

2023年8月，《自然·医学》发表了达雷妥尤单抗（一种针对浆细胞的抗CD38单克隆抗体）治疗6例难治性LN患者的结果。患者在接受了一年的单抗治疗后，仅一例患者没有好转；3个月后，其余5例患者中有3例达到完全肾脏缓解，2例达到部分肾脏缓解。12个月时，该组的平均血清肌酐水平从2.3mg/dl降至1.5mg/dl，总蛋白尿从平均5.6g/d降至0.8g/d。在治疗期间，γ-干扰素水平下降，白细胞介素-10水平升高，B细胞成熟因子水平下降，循环CD38细胞检测不出。该研究表明对靶向表达CD20细胞以外的B细胞系统的抑制可能是该类患者的一个治疗方向。

减酸饮食对eGFR正常的CKD患者酸碱状态的影响和心血管保护作用

2023年ASN年会公布了一项为期5年的随机对照研究。该研究观察了153例eGFR正常、基线高产酸饮食、存在大量白蛋白尿的非糖尿病G1期患者，随机分配至常规饮食组或产碱水果和蔬菜饮食组。随访5年，每年测量eGFR和血浆总二氧化碳水平。研究结果发现，在基线时食用高产酸饮食的eGFR正常的参与者中，使用NaHCO3等补碱治疗，或在饮食中减少酸性物质摄入，可产生微小的酸碱状态改善，结果提示：①减酸饮食习惯将可能有助于延缓CKD的进展，对于早期肾脏疾病患者的饮食指导有意义；②减酸饮食习惯还可以更好地控制血压，降低体质指数和脂蛋白，并提供更好的心血管保护作用。

AKI及危重症肾脏病

早期开始肾脏替代治疗有利于提高脓毒症休克患者生存率

2023年8月，《重症监护》杂志发表了IDEAL-ICU的后续研究。研究者根据诊断标准将患者分为仅肌酐升高组，仅少尿组和肌酐升高联合少尿组。结果表明根据不同标准，不同的肾脏替代治疗的开始时间策略对不同组的90 d死亡率影响有显著差异。在以肌酐升高为诊断标准组，早期开始肾脏替代治疗（发生AKI后12 h内）死亡率低于晚期开始肾脏替代治疗（发生AKI后48 h后）。在少尿组和两者联合组中，早期开始肾脏替代治疗与晚期开始患者死亡率没有明显差异。这一研究表明根据不同的AKI诊断标准决定开始肾脏替代治疗时机，可能对患者死亡率有着不同的影响。

无肾脏病病史患者住院期间发生可逆性血肌酐升高可能影响远期预后

2023年8月，《美国医学会杂志·网络开放》一项研究揭示了住院期间出现可逆性的血肌酐水平波动患者远期预后。研究纳入了40558例患者，其中34332例患者入院时eGFR正常，6226例eGFR降低。入院时eGFR降低的患者，虽然在出院时eGFR恢复正常，但一年内死亡率增加了18%［调整后危险比（aHR）=1.18］，且出院后10年内进入终末期肾病的风险增加了267%（aHR=3.67）。以0~45 ml·min-1·（1.73m2）-1的eGFR入院的患者发生上述事件的风险最高。本队列研究的结果表明，既往无肾脏病病史，但入院时肾功能损伤，虽然出院时肾功能可能恢复，但仍然可能面临较高的进入终末期肾病和死亡的长期风险。

CKD病程中发生AKI与远期肾功能进展关联较小

CKD患者在病程中发生AKI后肾功能进展情况是值得关注的问题，2023年7月，《内科学年鉴》发表了相关研究。研究纳入了3150例患者，中位随访时间为3.9年。在对医疗机构，人口特征，糖尿病，心力衰竭，收缩压，ACEI/ARB药物的使用，UPCR和基线eGFR等资料进行匹配调整之后，CKD患者发生AKI后，随访时eGFRcr和eGFRcys的下降没有统计学意义。这一结果提示，在考虑了发生AKI时eGFR、蛋白尿和其他协变量之后，CKD患者发生轻度至中度AKI与随后肾功能恶化之间的关联较小。

高剂量蛋白治疗对合并AKI的危重患者没有获益

EFFORT-Protein前期研究结果提示在危重症患者中，高剂量蛋白治疗并未改善患者预后，但对于危重症患者发生AKI的影响并未阐明。2023年10月，《重症监护》上发表了EFFORT试验的事后研究。结果表明，在发生了AKI的312例危重患者中，高蛋白治疗［≥2.2g/（kg·d）］与出院时间延长相关（HR=0.5），且与60d死亡率的增加［相对危险度（RR）=1.4］相关。亚组分析提示，蛋白质剂量与AKI的发生率和需要进行肾脏替代治疗及肾脏替代治疗的持续时间没有显著关联。这一研究结果进一步提示，在危重症患者中，高剂量蛋白治疗并没有获益。

尿液CXCL9可以作为快速诊断急性间质性肾炎（AIN）的生物标志物

2023年7月，《临床调查杂志》发表的文章提出尿液中趋化因子CXCL9可作AIN快速诊断的生物标志物。作者发现在急性肾小管间质性肾炎患者的尿液中CXCL9相较于对照组升高7.6倍，在肾组织中CXCL9的mRNA表达比对照组升高了3.9倍，在诊断急性肾小管间质性肾炎的AUC达到了0.94。结果表明，尿液中CXCL9可作为快速诊断AIN的敏感且高效的生物标志物。

AKI后发生心力衰竭的概率增加

在2023年ASN年会上，来自范德堡大学医学中心的比克洛报告了AKI后新发心力衰竭的风险。该研究共纳入了7509例AKI后发生了心力衰竭的患者。结果表明AKI之后，射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）发生率增加了20%，其中AKI1期后HFpEF的发生率增加了40%，而AKI2~3期后射血分数下降的心力衰竭（HFrEF）发生率增加了17%。作者认为AKI1期更有可能导致新发HFpEF，而更严重的AKI倾向于发生HFrEF。

肾脏替代治疗

血液透析（HD）

研究首次证实血液透析过滤（HDF）优于HD

2023年8月，《新英格兰医学杂志》发表一项开放标签、随机对照研究，评价了常规高通量HD和大剂量HDF对慢性肾衰竭患者死亡风险的影响。研究结果显示，在治疗随访的36个月期间，HDF组的尿素清除指数（Kt/V）始终高于HD组。与传统HD相比，置换液量＞23L的高剂量HDF显著降低慢性肾衰竭患者的全因死亡风险。亚组分析显示，HDF特别适用于没有心血管疾病或糖尿病的慢性肾衰竭患者。

CDCS研究揭示血管钙化进展是透析患者临床预后的关键风险因素

2023年5月，东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士团队在《美国医学会杂志·网络开放》发表了中国透析钙化研究（CDCS）结果，首次利用大型、前瞻性、多中心临床队列研究，明确了透析患者不同解剖部位血管钙化进展情况；揭示了血管钙化进展的风险因素；阐明了不同部位血管钙化与患者预后的关系；证实了患者血清钙、磷和全段甲状旁腺激素（iPTH）目标水平持续达标在改善血管钙化进展和降低死亡风险中的作用，为CKD患者临床治疗和管理策略的制定提供了有力的循证依据。

地舒单抗改善透析患者骨质疏松

2023年9月，《美国肾脏病学会临床杂志》发表了一项回顾性研究，评估长期应用地舒单抗治疗和停用地舒单抗对透析患者髋关节骨质的影响。利用3D-SHAPER建模软件获得患者髋关节骨皮质和骨小梁骨密度并估测骨强度指数。在地舒单抗治疗3.5年内髋骨皮质表面积、体积和厚度骨密度，骨小梁体积骨密度，以及骨强度指数均呈显著升高趋势。部分患者停用地舒单抗1年后，上述髋关节骨质参数均趋于恶化，以大转子外侧骨密度损失最严重。

新型钙敏感受体激动剂（Upacicalcet）治疗继发性甲旁亢

Upacicalcet是一种新型钙敏感受体激动注射剂，用于治疗HD患者的继发性甲状旁腺功能亢进。2023年10月，《美国肾脏病学会临床杂志》发表了一项双盲、安慰剂随机对照的Ⅲ期临床试验，评估Upacicalcet在治疗HD患者继发性甲旁亢的有效性和安全性。67%患者在22~24周iPTH降至目标范围（60~240pg/ml）。Upacicalcet也可降低血清成纤维细胞生长因子-23、骨特异性碱性磷酸酶、总1型胶原氨基端延长肽和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b。胃肠道反应是最常见的副作用，低血钙（血清校正钙＜7.5mg/dl）的发生率为2%。

自膨式覆膜支架可有效改善动静脉内瘘狭窄初级通畅率

2023年7月，《国际肾脏》发表了一项多中心、前瞻性随机对照研究，评估自膨式覆膜支架治疗动静脉内瘘狭窄的有效性和安全性。自体动静脉内瘘狭窄50%以上并伴功能障碍患者，接受经皮腔内血管成形术（PTA）后，再应用自膨式覆膜支架治疗，其靶病变初级通畅率明显优于单纯PTA治疗（6个月78.7%比55.8%，12个月47.9%比21.2%）。6个月血管通路初级通畅自膨式覆膜支架与单纯PTA无差异。自膨式覆膜支架治疗24个月靶病变初级通畅率更高，靶目标再干预次数更少，靶目标干预间隔时间更长。

腹膜透析（PD）

伐度司他可安全有效纠正PD患者肾性贫血

伐度司他是一种新型低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）。2023年10月，《肾脏病与透析肾移植杂志》发表了一项Ⅲ期、全球性、开放标签、平行组的随机对照研究（INNO2VATE研究），评估伐度司他治疗PD患者肾性贫血的有效性和安全性。152例患者使用伐度司他，157例患者使用达依泊汀α。研究结果显示，伐度司他组和达依泊汀α组患者主要心血管不良事件（MACE）发生率分别为16.4%和17.2%，MACE及因心力衰竭或血栓栓塞事件住院发生率为17.8%和19.7%，均无显著差异。研究表明在纠正和维持血红蛋白水平方面，伐度司他不劣于达依泊汀α，且伐度司他组不良事件发生率略低于达依泊汀α组。

HD+PD治疗模式患者获益更多

2023年10月，《肾脏病与透析肾移植杂志》发表了一项前瞻性队列研究，评估每周接受1次HD的PD+HD治疗模式和每周3次HD治疗模式的疗效。患者中位随访3.5年，PD+HD组与HD组全因死亡率、心血管事件死亡率、充血性心力衰竭死亡率或感染相关死亡率无显著差异。敏感性分析通过多重插补和逆概率加权处理后，PD+HD患者全因死亡率和感染相关死亡率低于HD患者。

连续测量的高血磷与PD患者不良预后相关

2023年1月，《肾脏病与透析肾移植杂志》发表了PD结果及实践模式研究（PDOPPS）的最新结果。该研究是一项前瞻性多国多中心队列研究，纳入5847例PD患者，评估血磷与PD患者不良临床结局的关系。37%PD患者基线血磷≥5.5 mg/dl。与基线血磷3.5~4.5mg/dl患者相比，血磷5.5~6.5mg/dl患者全因死亡风险高1.19倍，血磷≥6.5mg/dl患者全因死亡风险高1.53倍。平均6个月血清磷、血清磷水平＞4.5mg/dl月数，以及6个月血清磷控制曲线下面积与PD患者全因死亡和MACE相关性较基线血磷更强。

PD患者CKD相关皮肤瘙痒患病情况

2023年美国肾脏病学会年会发布了PDOPPS研究另一项结果。该研究纳入2014年至2022年5534例PD患者，首次评估PD患者CKD相关皮肤瘙痒（CKD-aP）的患病率及其与生活质量的关系。PD患者中度-极重度CKD-aP的患病率为43%，其中英国和泰国最高，分别为49%和50%、美国最低为32%。生活质量量表中躯体健康和精神健康与CKD-aP瘙痒程度呈负相关。

作者：东部战区总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心 黄湘华 安玉 张炯 王杨 董建华 刘志红

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