JACS：铜催化的原子转移自由基加成，合成α-卤代硼酸酯

近年来，化学家们对有机合成中的重要结构单元—α-卤代硼酸酯的关注度显著提升。因此，发展通用、高效的合成方法来实现它们的合成是有机合成发展的一个重要目标。通常来讲，Matteson同系化是最常用的合成方法。但这种方法需要使用强碱（例如n-BuLi）和低温反应条件，因此限制了α-卤代硼酸酯产物的合成（Scheme 1A）。利用乙烯基硼酸盐或乙烯基硼酸酯为底物，通过原子转移自由基加成（ATRA）是合成α-卤代硼酸酯的另一种方法（Scheme 1B）。然而，由于底物范围的局限性限制了其应用。最近，美国德克萨斯州大学奥斯汀分校（University of Texas at Austin）Kami L. Hull课题组发展了新颖的铜催化原子转移自由基加成反应，实现了α-卤代硼酸酯的合成（Scheme 1C）。该铜催化体系可用于介导α-硼自由基中间体的卤原子转移过程，与现有方法相比显著扩展了底物范围。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.3c11347）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者选择α-溴代异丁酸乙酯9和乙烯基频哪醇硼酸酯10作为模板底物进行反应探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用9(1.0 equiv),10(1.5 equiv), [Cu(dtbbpy)2](OTf)2 (4.0 mol %), N-甲基苯胺 (8.0 mol %), K3PO4 (8.0 mol %)在PhCl (0.5 M)中80°C反应24小时，可以以89%的GC产率，87%的分离产率得到α-卤代硼酸酯产物11（entry 8）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索（Table 2）。实验结果表明，此转化对一系列三取代烷基卤（Table 2A）和二取代烷基卤（Table 2B）均具有良好的兼容性，以44-87%的产率得到相应的α-卤代硼酸酯产物11-35。值得注意的是，当将此转化放大至5.0 mmol规模时，仍可以以73%的产率得到产物11，证明了此转化的实用性。此外，此转化同样可以兼容在ATRA反应中具有很大挑战性的一级烷基卤化物。当使用α-溴代羧酸酯(2.0 equiv),10(0.20 mmol), Cu(OTf)2 (4.0 mol%), TPMA (4.0 mol%), K3PO4 (8.0 mol%), 在DCE (1.0 M)中90°C反应24 h，可以以14-70%的产率得到相应的产物36-47（Table 2C）。值得注意的是，α-取代的烯基频哪醇硼酸酯同样可以兼容，以40-87%的产率得到相应的四级α-卤代硼酸酯48-60的合成（Table 2D）。遗憾的是，β-取代的烯基频哪醇硼酸酯不能兼容，可能是由于立体位阻的存在减缓了自由基的加成速率。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者对此转化的应用性进行了探索（Scheme 2）。α-卤代硼酸酯可以与一系列合适的亲核试剂通过1,2-迁移过程实现进一步转化。当在反应中加入化学计量的N-甲基苯胺时，可以一锅法以50%的GC产率，22%的分离产率得到α-胺基硼酸酯产物61（Scheme 2A）。此外，当作者使用一锅两步策略时，可以与包括格氏试剂、碱金属盐、三级胺、酚、硫酚在内的亲核试剂反应，以58-74%的产率得到相应的α-官能团化硼酸酯产物62-68（Scheme 2B）。最后，作者利用-溴代硼酸酯11作为起始原料，通过取代、脱保护以及偶联等4步实现了治疗多发性骨髓瘤药物Ixazomib类似物73的合成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：美国德克萨斯州大学奥斯汀分校Kami L. Hull课题组发展了新颖的铜催化、α-卤代羧酸酯与烯基频哪醇硼酸酯的原子转移自由基加成反应，在不需要使用强碱和低温反应条件下实现了一系列α-卤代硼酸酯的合成。反应中铜作为一种不寻常的XAT介质，避免了利用传统自由基链式机理实现α-卤代羧酸酯与乙烯基硼酸酯的ATRA反应所面临的局限性。此转化具有良好的兼容性，包括三取代、二取代和单取代烷基卤化物均具有良好的普适性。此外，非取代和α-取代的烯基频哪醇硼酸酯也均具有良好的兼容性。最后，作者通过一锅两步策略实现了一系列α-官能团化硼酸酯产物的合成，证明了此转化的实用性。此反应的发展为α-官能团化硼酸酯的合成提供了新的思路。

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