正大天晴破冰，仿制药开启新战局？

挑战专利不是技术问题，也不是法律问题，它是一种商业策略。“挑战专利不是专利有瑕疵，而是挑战本身可以获利。专利诉讼是在利用法律的平均机会获利；如果你手里的筹码足够多，并且相信你总会赢几把，那么必然的结果就是：你下的注越多，你就赢的越多”。

——Martin Voet 《仿制药挑战专利》

2021年6月以来，伴随着专利法第四次修订正式施行，中国版的药品专利链接制度正式拉开大幕。

如今，运行两年半后，首个吃螃蟹的药企终于出现。

1月2日，国家药监局官网显示，中国生物制药旗下企业正大天晴研发的依维莫司片（晴维时）正式获批上市。

晴维时由此成为国内药品专利链接制度实施以来，首个以“首仿获批+首个挑战专利成功”的身份，获得12个月市场独占期“奖励”的仿制药物。

一直以来，全球仿制药企在美国市场对于首仿都情有独钟，这是因为在药品专利链接制度下，首仿能够拿到180天的独占期，进而采用合适的定价获取最大的利润。

最典型的就是当年巴尔制药公司成功挑战，年销售额24亿美元的重磅原研药百忧解，其仿制药上市6个月后，市场份额便达到82%，获利约2.5亿美元。

首仿药的巨额回报，吸引着众多海内外仿制药企的激烈争夺。而此前国内并无相关制度，直到2021年一系列有关专利链接的具体办法和规定相继颁布并实施，才弥补了这一制度空白。

彼时，市场期待着这能极大促进国内企业积极研究以专利挑战模式及早布局首仿的热情，有利于提高仿制药企业研发质量。

但事情，似乎没有那么简单。

药品专利链接

所谓药品专利链接制度，顾名思义，其主要起“链接”作用，是仿制药上市批准体系与创新药品专利体系相“链接”，即仿制药注册申请应当考虑先前已上市药品的专利状况，从而避免可能的专利纠纷。

与以往的专利纠纷相比，其可以理解为更为特殊的专利纠纷，其特殊性体现在时间上，药品专利链接制度的存在将以往的专利纠纷解决前置化，可将纠纷放置到仿制药上市审批阶段。

说到药品专利链接，必然离不开美国的Hatch-Waxman法案。这一1984年创设，号称既鼓励创新又保证药品可及性，期冀在原研药企和仿制药企之间达成一种利益平衡的法案，从出台就包括了四个方面的内容：数据保护、专利保护期补偿、Bolar例外和专利链接。

具体到美国的药品专利链接制度，核心分为4个版块，桔皮书制度、专利声明制度、遏制期制度以及首仿药独占期制度。

根据Hatch-Waxman法案，仿制药申请人在提交仿制药上市申请时，需依据桔皮书向FDA提交新药申请（ANDA）；专利声明则分为四种，1.被仿制药无专利；2.被仿制药专利已过期失效；3.被仿制药具有专利，但仿制药申请人承诺在该专利到期前不上市；4.被仿制药专利无效或仿制药不侵权，并通知原研药专利权人。

仿制药申请人若提起第4项声明（PIV），即专利挑战，则须在20日内通知专利权人，专利权人需要在起诉期45日内选择是否对仿制药申请人提出诉讼，若专利权人决定提起诉讼并告知FDA，那么，仿制药申请人的药品申请将在遏制期30个月内不被批准上市，但遏制期不会中止药品评审机构的技术审评工作。若仿制药申请人胜诉，且是首仿药，可以批准上市，将获得180天的市场独占期。

不难看出，专利挑战和遏制期制度构成了美国药品专利链接制度的核心基础。通过专利挑战，仿制药企业可以寻求在专利到期前上市仿制药，但是，30个月的遏制期也会被专利权人用于推迟仿制药竞争，从而延长其市场独占期。

国内的药品专利链接制度则是在美国制度之上改进而来，整体思路类似，核心不同在于4类声明以及等待期、市场独占期。

根据国内的《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》，化学仿制药申请人提交药品上市许可申请时，应当对照已在中国上市药品专利信息登记平台公开的专利信息，针对被仿制药每一件相关的药品专利作出声明，声明分为四类：

1类：登记平台中没有被仿制药品相关专利信息。

2类：登记平台收录的被仿制药品相关专利权已终止或者被宣告无效，或者仿制药申请人已获得专利权人相关专利实施许可。

3类：登记平台收录有被仿制药品相关专利，仿制药申请人承诺在相应专利权有效期届满之前所申请的仿制药暂不上市。

4类又分为4.1类和4.2类。4.1类：登记平台收录的被仿制药品相关专利权应当被宣告无效；4.2类：仿制药未落入登记平台收录的被仿制药品相关专利权保护范围。

专利权人可以在45日内向法院提起诉讼或者向国务院专利行政部门请求行政裁决，在纠纷解决期间，药监部门对化学仿制药注册申请设置9个月的等待期。

而对于4.1类挑战专利成功并首个获批上市的化学仿制药，给予市场独占期，在该药品获批之日起12个月内不再批准同品种仿制药上市，共同挑战专利成功的除外。

美国的仿制药专利挑战成功的市场独占期是180天，我国规定的独占期则是12个月，是美国时间的两倍。结合我国的实际情况来看，12个月比较合理。太长，创新药企业会有意见，太短又会失去激励的意义。

挑战专利经营之道

2001年，巴尔制药公司成功挑战当时年销售额24亿美元的重磅原研药百忧解，其仿制药上市6个月后，市场份额便达到82%，获利约2.5亿美元。

由于180天独占期的存在，因此通过专利挑战争夺首仿，成了全球仿制药企在美国市场的一大重要工作。

TEVA是全球仿制药龙头，尽管当下遭遇重重危机，但美国每6个处方药中就有一个来自于TEVA，这是一个既定的事实。

而自成立至今，TEVA已经有120年的历史，但其真正发迹，是在美国Hatch-Waxman法案出台之后。挑战专利则一直是TEVA仿制药策略的核心。

TEVA甚至有一些经典的经营铭言：吃掉别人，不要被别人吃掉；挑战专利只看价值，不看难度；正是因为有价值人家才和你打官司；挑战他，挑战赢不下，就收购他。

为了挑战原研药企专利，TEVA很早就开始在全世界范围内建立强大的法律队伍。据说，TEVA有130个专业的专利律师每天的工作就是查阅专利，找专利药的专利漏洞，以便启动专利挑战。近几年TEVA在美国向FDA提交PIV挑战数量没有印度企业提交的多，但是，TEVA在首仿挑战资格的获取量一直遥遥领先与竞争对手。

2006年，TEVA的CEO在和记者谈话时提到：“全球各地有很多高水平的律师为TEVA工作，我认为我们的律师队伍是TEVA把其他企业远远抛在身后的主要原因。”当时的TEVA进行着15个专利诉讼官司，提交了160个ANDA，88个专利挑战。

10年之后，美国共计27个专利挑战品种中有14个来自TEVA，通过专利挑战TEVA收获了当年专利药总价值的88%。

印度仿制药企也颇为重视挑战专利。30年多前印度药企就进入美国的仿制药市场，一开始一直醉心技术仿制，后来仿制药的利润越来越低，看到TEVA、Mylan、Sandoz通过挑战专利飞速发展，在2000年左右，印度药企开始在美国收购工厂，挑战专利。

尤其是最近这些年，大有后来居上之势。印度的仿制药全球占有量约为20%，其在美国的市场占有量接近40%，首仿比例接近20%。

在这背后，则是直线飙升的专利挑战、专利诉讼，2013年，印度提交了约500个PIV专利挑战，2015年则提交了将近800个；最近几年印度占到了美国专利诉讼的约20%。

不难看出，由于首仿药的巨额回报，吸引着众多仿制药企的激烈争夺。而挑战专利也早已成为这些仿制药企重要的经营之道。

这是因为，谁都不愿放弃首仿挑战的180天独占权。而越是高市值药物，越不愿意承担诉讼风险，越是有和解的可能。

业内一个公认的数字是：1984年以来，专利诉讼案中仿制药的胜率约为75%。这75%怎么来的？总案例中：和解50%，然后仿制药和专利药胜率各半，最后仿制药的胜率75%。

这也是为什么印度最近几年采用“人海战术”，不管能不能获取挑战资格，凡是能提交PIV专利证明的都提交。即使不能挑战成功拿到首仿，如果能与专利药达成和解，也能获得一定的利益。

除此之外，根据美国贸易委员会FTC的统计，平均每一个专利诉讼的仿制药胜诉的收益为6000万美元，每一个专利诉讼的成本（仿制药）为500万美元。

仅从诉讼角度来看，这似乎也是一笔划算的买卖。

国内首个吃螃蟹的药企

尽管首仿独占期更长，但不同于海外仿制药企对于首仿、专利挑战的狂热追求，国内仿制药企对于发起专利挑战的意愿，并不强。

数据显示，2019年-2022年，我国首仿药获批量占仿制药获批量的比例分别为11.6%、10.1%、10.5%和8.5%，2022年仿制药企业提出“4.1类声明（宣布原研药专利无效）”的仅占全年仿制药申报量的1.33%。

根据知产宝数据库，2022年“4.1类声明”（宣布原研药专利无效）共涉及23个药品品种的专利，“4.2类声明”（仿制药未落入相关专利权保护范围）共涉及97个药品品种的专利。如果剔除同一品种多种规格、所作声明没有给出对应的专利号、声明所针对的专利已到期等情形，共14种药品涉及“4.1类声明”的专利挑战。

从这一数据不难看出，药企提出专利挑战的意愿并不强烈。而此前提出“4.1类声明”的药品中，仅有2个品种在国内尚没有仿制药上市。这也从侧面说明，药企提出声明更多是出于申报品种注册的流程需要，并不是因为首仿药独占期的激励。

当然，也有药企是奔着首仿药独占期去的。比如首个吃到螃蟹的正大天晴。

1月2日，国家药监局官网显示，正大天晴研发的依维莫司片（晴维时）正式获批上市。

依维莫司是一种新型靶向治疗药物。诺华的依维莫司于2009年在欧盟和美国上市，2013年1月在国内上市。近年来，其多个适应症获批，全球市场销售额也是水涨船高，2018年、2019年全球销售额均超过20亿美元，但2020年由于相关专利在美国等地区到期，在仿制药的冲击下，销售额开始下滑。不过，在中国市场上，依维莫司销售依然高速增长。

而早在2018年11月，正大天晴就完成了依维莫司片的生物等效性研究，2022年1月按仿制药4类递交申报生产资料。在此之前，正大天晴于2021年6月到8月先后对依维莫司涉及的三件相关专利提交无效宣告请求。2022年2月到3月，国家知识产权局作出裁定，宣告上述三件专利权全部无效。

由于，晴维时成为了国内药品专利链接制度实施两年多以来，首个以“首仿获批+首个挑战专利成功”的身份，获得12个月市场独占期“奖励”的仿制药物。

仿制药能否开新局？

尽管有着长达一年的市场独占期，但国内仿制药企提出专利挑战的意愿依旧并不强烈，原因不外乎以下几点。

首先，仿制药专利挑战成本较高。

对于仿制药企业来说，发起专利挑战需要大量的人力物力，原研药企业如果申请行政裁决，仿制药企业还需要准备充分的举证材料，这也将耗费大量的时间、财力。

而在应诉过程中，其发起挑战的仿制药会进入9个月的审评等待期。在此期间是否会有其他企业发起上市挑战无法确定。

其次，仿制药专利挑战难度较大。

药物专利一般包括化合物专利、晶型专利、组合物专利、用途专利等，不同分类的专利挑战难度相差较大。其中化合物专利挑战难度较大。美国1994－2006年历年排前20位的新化学实体药物的专利分类诉讼中，挑战化合物专利的胜率仅为3%，和解率却为42%。

挑战专利和其他游戏有着相同之处，“卡位”很重要。由于化合物专利在产品专利池的专利到期日靠前，所以挑战化合物专利的时间靠前。能不能赢下诉讼不要紧，丢了首仿的位置，挑战就没有意义了。因此，海外仿制药挑战者明知胜率不高，却还要挑战化合物专利。

但国内并非如此。梳理2022年度4类声明情况会发现，涉及“4.2类声明”的申报品种约涉及“4.1类声明”的申报品种的4倍，说明药企更倾向于通过持续研发和技术改进的手段，绕过原研专利保护范围而不是发起专利挑战，由此来避免专利纠纷、推动仿制药顺利上市。

再次，仿制药企业也缺乏一定的专利挑战经验。

由于国内药品专利链接制度仍处于实践初期，国内仿制药企业对于相关制度的理解尚不深入，也缺乏相关的实操经验。事实上，除了人福药业、广东东阳光药业这些以往在国外有过专利挑战经验的仿制药企业，国内大部分企业对于专利挑战以及相应的应诉措施往往准备不足。

2022年10月19日，美国法院宣判东阳光挑战诺华原研药专利成功，其仿制的芬戈莫德胶囊即将在美国上市。

往前追溯，东阳光的芬戈莫德于2010年（即原研药在FDA刚刚获批时）启动立项调研工作。经过2-3年的研发以及资料准备，东阳光赶在芬戈莫德的首仿日（2014.9.21）顺利地向FDA递交申报资料，2014年10月底获得FDA确认受理后，于2014年11月向诺华公司发出通知信。而后经历长达数年的交锋，才取得了最终的胜利。

药品专利链接制度又是一套非常复杂的制度，无论原研药企业还是仿制药企业，要想利用制度寻求更好发展，都将面临相当大的挑战，需要提前、深入地做好相关研究和准备工作。

对于仿制药企来说，请求宣告原研药专利无效仍是专利挑战的王道，但如何选准提起无效请求的时间和提交仿制药申请的时间，从而保证能作为首个获批上市申请人和首个无效请求成功人而赢得1年的市场独占期，将非常考验仿制药企做出时机决策。

除此之外，业内认为医保政策对首仿药的支持力度不足。人福医药董事长李杰曾在2022年两会期间将提交一份关于“双首个仿制药”的议案，建议延长“双首个仿制药”的市场独占期，同时给予“双首个仿制药”更多激励政策。

李杰指出当前的激励制度，并未激发药企加快“双首个仿制药”研发申报的热情。而原因，一方面是因为获得“双首个仿制药”资格难度非常大、成本也非常高，12个月市场独占期不足以回馈企业前期专利挑战和研发的大量投入；另一方面是因为药品集采和医保谈判，没有对“双首个仿制药”给予优惠政策，来提升企业研发申报的积极性。

此次，晴维时成为首个获得1年独占期的仿制药，能否进一步激发仿制药企专利挑战的积极性还有待观察。

事实上，随着中国医药创新转型升级，创新研发实力不断增强，本土企业和跨国企业的知识产权纠纷数量也有所增加。

无论是药品创新，还是市场独占的巨大商业诱惑，专利制度引发的利益博弈将是永恒的议题。而在集采倒逼下，国内仿制药企业也到了从初级的价格竞争进入高阶的技术竞争的阶段。

对于仿制药企来说，通过自主研发绕开某些核心专利壁垒，抢占首仿，无疑是值得鼓励的。这对于推动中国医药产业创新升级将是很大的助力。