重磅！恒瑞「盐酸伊立替康脂质体注射液（II）」获批上市

前言

近日，恒瑞医药宣布，盐酸伊立替康脂质体注射液（II）（商品名：越优力）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，联合氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸钙（LV），用于既往经吉西他滨为基础的化疗治疗失败的不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者的治疗。本次获批基于一项随机、双盲、平行对照、多中心III期临床研究（PAN-HEROIC-1），研究结果表明，盐酸伊立替康脂质体（II）联合5-FU/LV对比安慰剂联合5-FU/LV可显著延长患者总生存期（OS）1。

胰腺癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，起病隐匿、恶性程度高，多数患者确诊即为晚期，复发转移率高、死亡率高，患者5年生存率（<8%）远低于其他恶性肿瘤，2020年全球胰腺癌死亡病例46.6万例，在所有恶性肿瘤中占比排第7位2。目前局部晚期或转移性胰腺癌的临床治疗以化疗为主，但受制于药物有限且效果不够理想，患者面临总生存期短，生活质量低等巨大挑战，特别在二线及后线治疗中，患者往往面临着“无药可用”的困境，严重影响患者的生存，临床需求亟待满足。本次，恒瑞公司的盐酸伊立替康脂质体注射液（II）的重磅获批，将为胰腺癌患者带来新的用药选择，为临床医生提供更多治疗方案选择。

脂质体剂型创新，伊立替康降毒增效寻突破

伊立替康作为拓扑异构酶I抑制剂，可以在体内羧酸酯酶的作用下可转化成活性代谢产物SN-38，并与拓扑异构酶复合物结合，阻止DNA超螺旋结构断裂单链的再连接，导致DNA断裂，促进细胞凋亡，抑制肿瘤发展，伊立替康也因此成为多个经典化疗方案中的基石3,4。虽然伊立替康已经广泛应用于临床，但普通剂型的伊立替康很难避免其药物学特性所带来的疗效降低，副作用增多的风险4，增加了临床管理难度，降低了患者的依从性。如何保护药物有效成分，提高稳定性，成为伊立替康降毒增效的关键。

脂质体是一种由脂质双分子层形成的球形囊泡，具有良好的生物相容性和可降解性，它可以通过对药物的包载、结构组成的调整和表面的修饰，提高药物的体内外稳定性、改变活性成分的体内过程，进而改善药物的药代动力学行为及组织分布，最终实现药物的增效、减毒5,6。

基于脂质体的优良载药特性，恒瑞历经十余年，通过改变剂型开发出了一种可被动靶向分布于瘤体的新制剂----盐酸伊立替康脂质体（II），其独特的“黄金三角特性”从三方面解决了伊立替康普通制剂临床使用所面临的问题，分别是：

稳定----采用自主专利的处方与技术，获得高包封率和载药量，有效保护内酯。体内循环过程中，血浆内95%以上的药物包封于脂质体中7；

精准----控制平均粒径＜100nm：减少体内清除，延长体内滞留时间，更多渗透到肿瘤组织中，伊立替康脂质体（II）给药1.0mg/kg时，活性代谢物SN-38在肿瘤中的AUC为血浆中的9.5倍8,9；

长循环----采用进口聚乙二醇磷脂膜表面修饰，减少RES吞噬，增加药物在血液中的循环时间，有效延长伊立替康和SN38的血浆半衰期10,11。

临床前药代动力学与药效学数据表明，伊立替康脂质体（II）具有较好的肿瘤靶向性。与伊立替康普通制剂相比，伊立替康脂质体（II）低剂量即可达到常规药物同等暴露量，且持续抑制肿瘤生长、抑瘤作用强。

PAN-HEROIC-1研究重磅出击，伊立替康脂质体（II）打破局部晚期或转移性胰腺癌二线治疗困境

优秀的临床前数据，让全球研究者们看到了伊立替康脂质体的潜力，大型III期临床研究随即开展。NAPOLI-1是一项多中心，随机、开放III期临床研究，旨在评估包括伊立替康脂质体联合方案在内的三种化疗方案在局部晚期/转移性胰腺癌患者二线治疗中的疗效和安全性。结果表明，相比5-FU/LV方案，伊立替康脂质体+5-FU/LV联合方案显著延长OS和无进展生存期（PFS），降低死亡和疾病进展风险（OS：6.1个月 vs. 4.2个月，HR 0.56；PFS：3.1个月vs. 1.5个月，HR 0.67），该研究奠定了“伊立替康脂质体+5-FU/LV”方案在局部晚期/转移性胰腺癌患者二线治疗中的应用基础12。虽然NAPOLI-1研究帮助伊立替康脂质体+5-FU/LV方案陆续获得FDA，NMPA批准，但是研究中没有纳入中国大陆患者，考虑到国内外人群体质的差异性，该研究结果对我国胰腺癌患者的临床治疗参考价值有限。

PAN-HEROIC-1研究是由中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授和上海交通大学附属仁济医院王理伟教授牵头开展的多中心，随机、双盲、对照的III期临床研究，旨在评估伊立替康脂质体（II）+5-FU/LV vs. 安慰剂+5-FU/LV两种方案二线治疗吉西他滨治疗失败后的局晚期/转移性胰腺癌的疗效和安全性。2018年1月至2021年5月期间，共纳入298例中国大陆患者，按1:1随机接受伊立替康脂质体（II）+5-FU/LV方案或安慰剂+5-FU/LV方案治疗，直至疾病进展或不耐受。主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS、客观缓解率（ORR）等（图1）。OS数据分析截止2021年11月18日1，中位随访时间为12.81个月。

图1：PAN-HEROIC-1研究设计

在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，PAN-HEROIC-1研究结果重磅公布。主要研究终点方面，伊立替康脂质体（II）组较安慰剂组的中位OS延长2.4个月(7.39个月vs. 4.99个月,HR 0.63，P=0.0019)，死亡风险降低了37%（图2）1。

图2：PAN-HEROIC-1研究中位OS结果

次要研究终点方面，伊立替康脂质体（II）组相对安慰剂组显著延长了2.73个月（4.21个月 vs. 1.48个月），疾病进展或死亡风险降低64%（图3）。

图3：PAN-HEROIC-1研究中位PFS结果

安全性数据方面，非头对头对比伊立普康注射液，伊立普康脂质体(II)出现3 级及以上腹泻以及其他不良事件明显减少。

疗效与安全兼具，贴近中国实践

在我国局部晚期或转移性胰腺癌患者临床治疗中，尚无较为成功的二线方案。目前指南推荐的二线方案并没有基于中国大陆人群的确证性III期研究结果，循证医学证据不足13。PAN-HEROIC-1研究由中国专家牵头开展，全国54家中心共同参与，是基于中国国情设计的治疗方案，入组人群均为中国大陆患者，更贴近我国胰腺癌临床治疗实践。研究展示出的患者生存期的延长、疾病的控制以及优良的安全性，为我国局部晚期或转移性胰腺癌患者的二线治疗填补了空白。

小结与展望

伊立替康在胰腺癌化疗中的基石地位有目共睹，此次盐酸伊立替康脂质体注射液（II）的上市将为中国局部晚期或转移性胰腺癌患者二线治疗带来新的治疗选择和生存希望，目前，伊立替康脂质体（II）联合5-FU/LV和奥沙利铂一线治疗胰腺癌的III期临床研究（NCT05751850）也正在开展中，伊立替康脂质体（II）将沿着这条道路，向更前线进发，引领胰腺癌治疗优化之路。除此之外，伊立替康脂质体（II）也陆续在结直肠癌、食管癌等领域进行探索，将来有望惠及更多消化道肿瘤患者。我们期待未来有更多的中国自主研发药物在临床研究中获得成功，为中国患者带来希望的曙光。

参考文献：（向上滑动阅览）

1.L. Wang, et al. 2022 ESMO. LBA61

https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2022/hr070803-plus-5-fu-lv-versus-placebo-plus-5-fu-lv-in-second-line-therapy-for-gemcitabine-refractory-locally-advanced-or-metastatic-pancreatic-cance

2.WHO. Globocan 2020: Available at: https://gco.iarc.fr/today

3.Kciuk M, et al. Int J Mol Sci. 2020;21(14):4919

4.Bailly C. Pharmacol Res. 2019;148:104398.

5.Guimarães D, et al. Int J Pharm. 2021;601:120571.

6.Bozzuto G, Molinari A. Int J Nanomedicine. 2015;10:975-999.

7.Yang W , Yang Z , Fu J , et al. Biomater Sci. 2018;7(1):419-428.

8.Rommasi F, Esfandiari N. Nanoscale Res Lett. 2021;16(1):95.

9.D'souza AA, Shegokar R. Expert Opin Drug Deliv. 2016;13(9):1257-1275.

10.Danaei M, et al. Pharmaceutics. 2018;10(2):57.

11.Nong J, et al. Adv Drug Deliv Rev. 2022;184:114180.

12.Wang-Gillam A, et al. The Lancet, 2016, 387(10018): 545-557.

13.《中国临床肿瘤学会(CSCO) 胰腺癌诊疗指南 2022》