2023年NMPA批准上市的重磅小分子药物

过去的一年，据NMPA官网批件信息统计，共有80余款新药在国内首次获批。从获批药物的分子类型来看，小分子药物占主流，高达75%。其中重磅药物有哪些？他们的获批带来了什么影响？

►莫博赛替尼（商品名：安卫力）

获批时间：2023年1月13日

药企：武田

适应症：治疗含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变（EGFR ex20ins）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者

在国内，EGFR ex20ins发生率约占中国所有NSCLC的2.3%，是EGFR第三大突变。与常见EGFR突变相比，EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的生存预后更差，5年生存率仅为8%。目前临床上针对这一突变缺乏有效靶向治疗方案。

莫博赛替尼的上市，为国内EGFR ex20ins晚期NSCLC患者提供了一种新的治疗选择。莫博赛替尼专门针对EGFR ex20ins设计，其创新的异丙酯结构形成柔性单环核心，可以更有效地与EGFR ex20ins有效结合，具有精准选择和高度亲和的优势。

莫博赛替尼获得FDA加速批准上市（2021年9月15日）、获NMPA附条件批准上市基于的都是EXKIVITY I/II期单臂试验。

该试验共纳入114例既往接受铂类治疗的 EGFR ex20ins突变NSCLC患者。数据显示，铂基化疗组（PPP）中位OS达到惊人的24个月。尽管疗效惊艳，但由于是单臂试验，因此还需要III期确证性试验验证。

然而在III 期确证性试验Exclaim-2中，因莫博赛替尼缺乏疗效，试验终止。因此，今年10月2日，武田宣布，将与FDA合作，主动在美国撤回莫博赛替尼，是否会在中国区撤市目前仍是未知数。

►盐酸凯普拉生（商品名：倍稳）

获批时间：2023年02月15日

药企：江苏柯菲平医药/复星医药

适应症：用于十二指肠溃疡和反流性食管炎的治疗

酸相关疾病（ARDs）是指胃酸分泌过多或对胃酸异常敏感而产生的消化道疾病，包括胃食管反流病（GRED）和消化性溃疡（PUD）等。抑制胃酸分泌是当前治疗ARDs的主要措施。

自从1988年首款质子泵抑制剂（PPI）奥美拉唑上市后，反流性食管炎等ARDs的治疗迎来了里程碑式的突破。但是PPI存在起效慢、夜间酸突破发生率较高、对制剂工艺要求较高等缺点，因此亟需新一代抑酸药上市。

盐酸凯普拉生是一种新型钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），通过与H+-K+-ATP酶上的K+结合位点结合，抑制胃酸分泌。因P-CAB可与活性质子泵和静止质子泵结合，故起效迅速，抑酸作用更强大，同时在胃壁细胞中高浓度聚集且解离缓慢，故有持久强效的抗泌酸作用，而且不受进餐影响。

目前国内共获批上市了三款P-CAB药物，除了盐酸凯普拉生外，还有武田的伏诺拉生以及罗欣药业的替戈拉生。在P-CAB新药开发领域，国内布局的还有扬子江药业、上海医药。

►司美替尼（商品名：科赛优）

获批时间：2023年05月08日

药企：阿斯利康/默沙东

适应症：用于治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的I型神经纤维瘤病儿童患者

I型神经纤维瘤病（NF1）是一种由nf1基因突变引起并累及多系统的遗传性疾病，新生儿发病率约1/3000。约30%~50%的NF1患者会伴发丛状神经纤维瘤（PN），PN沿神经长轴呈弥漫性生长，可累及多条神经干、分支及神经丛，可侵及周围组织，引起疼痛、神经功能障碍、骨骼畸形、毁容、视力受损以及膀胱或肠道功能障碍等。且PN可转变为恶性周围神经鞘肿瘤（MPNST），恶变后对传统治疗反应很差，致死率高。

长久以来，神经纤维瘤的主要治疗方式为手术，但手术治疗效果有限，常常难以完全切除，且复发率高。

司美替尼是一种丝裂酶原激活蛋白激酶（MEK）抑制剂。MEK是细胞外信号相关激酶（ERK）通路的上游调节因子，抑制MEK的活性能够通过抑制RAS调节RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）通路活性，进而抑制肿瘤生长。

在SPRINT临床研究中，经每日两次口服司美替尼治疗后，NF1儿童患者的ORR达到68%。经司美替尼治疗的患者3年无疾病进展率高达84%，而自然史患者3年仅有15%的无疾病进展率。

司美替尼是中国首个也是唯一一个获批用于治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的I型神经纤维瘤病儿童患者的药物疗法，打破了这类患者无药可用的困境。

►利特昔替尼（商品名：乐复诺）

获批时间：2023年10月19日

药企：辉瑞

适应症：用于适合接受系统性治疗的12岁及以上青少年和成人重度斑秃患者

斑秃是一种以斑块状脱发为特征的自身免疫性疾病。这种脱发通常发生在头皮上，但也会影响眉毛、睫毛、面部毛发和身体的其他部位。斑秃严重影响患者健康和生活质量，可能引起严重心理障碍，包括抑郁和焦虑。美国约有680万人患有斑秃，全球约有1.47亿人患有斑秃。

甲苯磺酸利特昔替尼是一种激酶抑制剂，能够不可逆地抑制JAK3和酪氨酸激酶家族。研究证明，利特昔替尼可阻断信号分子和免疫细胞活性。在一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的关键性IIb/III期ALLEGRO研究中，评估了利特昔替尼治疗12岁及以上斑秃患者（n=718）的疗效和安全性。结果显示，每日服用30mg和50mg利特昔替尼治疗的患者，在24周时，头皮毛发覆盖率≥80%的患者比例显著高于安慰剂组。

与第一代泛JAK抑制剂相比，利特昔替尼在降低毒性方面更有优势。

近两年，尽管ADC和双抗赛道火热，在某种程度上对小分子药物的研发构成了一定的冲击，但小分子药物研发技术相对较为成熟，风险相对较小，仍然有其独特的优势，在药物研发方面扮演着重要的角色。期待2024年出现更多创新小分子药物。

参考来源：

1.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9014.

2.Chen, Songfeng et al. “The efficacy and safety of keverprazan, a novel potassium-competitive acid blocker, in treating erosive oesophagitis: a phase III, randomised, double-blind multicentre study.” Alimentary pharmacology & therapeutics vol. 55,12 (2022): 1524-1533. doi:10.1111/apt.16959.

3.Anderson MK, Johnson M, Thornburg L, et al. A Review of Selumetinib in the Treatment of Neurofibromatosis Type 1-Related Plexiform Neurofibromas. Ann Pharmacother. 2022 Jun;56(6):716-726.

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