中国科学家发现天然强效胆固醇降解剂 为降脂治疗心脑血管疾病提供新思路丨科技观察

来源：封面新闻

封面新闻记者 车家竹

心脑血管疾病作为威胁人类生命健康的“头号杀手”，发病率和死亡人数一路攀升。2023年5月，世界卫生组织（WHO）发布了《2023世界卫生统计报告》，其中心血管疾病被列为全球一大死亡原因，每年约有1790万人死于心血管疾病，多年过去，心血管疾病防治取得了相当大进展，但它仍是当下全球致死致残的主要疾病负担之一。

日前，封面新闻记者从中国科学院昆明植物研究所获悉，该所“重要类群植物化学及功能研究”专题组与多学科交叉研究，从五味子科新资源植物内生真菌中，发现强效降胆固醇的天然HMGCR降解剂。为HMGCR降解剂候选药物研发提供了新化合物实体，并为降脂治疗心脑血管疾病提供了新思路。该研究工作发表在国际著名期刊《德国应用化学》上。

还原酶抑制药

临床降脂治疗心脑血管的“基石”

记者查阅资料发现，他汀类药物，即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，能强效地降低总胆固醇和低密度脂蛋白，被称为较全面的调脂药。他汀类药物可以使血清胆固醇清除增加、水平降低临床上主要用于降低胆固醇，可以用于治疗动脉粥样硬化，现已成为冠心病预防和治疗的最有效药物。

降胆固醇的机制

作为还原酶抑制药，他汀类药物是临床降脂治疗心脑血管疾病的“基石”，其通过抑制胆固醇合成的关键限速酶，实现降胆固醇的疗效。此前，昆明植物研究所研究员江世友揭示了他汀耐药和反弹机制，并提出了新的降解剂降胆固醇新理念，研发了首个关键限速酶降解剂。

受他汀类药物源于微生物天然产物的启发，“重要类群植物化学及功能研究”专题组继续进行了此项研究，专题组工作人员告诉记者，他们与江世友研究员团队合作发现“新颖吲哚杂二萜”及其衍生物具有HMGCR降解活性，其中Spid A活性最强。而Spid A降低细胞内胆固醇的活性与他汀类药物相当，联用后进一步降低胆固醇，说明其具有单用、与他汀联用增强降胆固醇药效的潜在应用前景。

在研究中，转录组和蛋白组分析发现了Spid A激活内质网相关降解途径，从而能促进HMGCR降解的新机制；同时发现了他汀耐药和副作用的新机制，即他汀代偿性激活胆固醇、脂肪酸合成通路与基因的表达，而Spid A可抑制上述效应，说明其具有减少他汀耐药和副作用的潜在活性和药理学优势，从而提供了新候选药物，也为心脑血管疾病治疗提供了新思路。

选择“大果五味子”

利用好一种珍稀的植物资源

大果五味子

专题组长期致力于针对两大药用类群植物—五味子科和香茶菜属植物化学成分的结构与功能研究，并于2012年开始了对香茶菜属植物内生真菌次生代谢产物的研究，从中发现了系列结构新颖的活性分子，建立了一套基于次生代谢产物特性的多级菌株筛选体系。基于前期工作，专题组从2020年起重点选择了一个特殊的五味子科植物：大果五味子，开启了对该科植物内生真菌的相关研究。

记者了解到，大果五味子是中国科学院昆明植物研究所东亚植物多样性与生物地理学重点实验室税玉民研究员于2011年发表的新种，其野外分布种群数量极少，在2021年被列入《国家重点保护野生植物名录》。幸运的是，专题组在研究所中国西南野生生物种质资源库蔡杰高级工程师的帮助下获得了少量大果五味子的植物活体。

如何充分利用好这一珍稀的植物资源？这是研究人员所面对的问题，而植物内生真菌所具备的资源获取优势与可持续利用特性为这一问题的解决提供了新思路。 专题组利用多级菌株筛选体系从大果五味子中寻找到一株极具代谢潜力的内生青霉菌，分子网络分析显示该菌株是结构多样吲哚杂二萜的代谢宝库，该类化合物由于具备独特的结构与显著的生物活性一直备受研究者关注。通过系统性的研究，从中共发现了涉及6种新颖骨架类型的8个吲哚杂二萜，其绝对构型综合运用单晶X-射线衍射分析、量子化学计算和化学半合成等方法最终得以确证。

值得一提的是，由于分离所获得的Spid A样品量极少，团队最终通过美拉德反应从前体出发，进一步实现了该化合物的制备，为后续药理学研究奠定了重要物质基础，并提示Spid A可能是菌株发酵过程中内部温度较高引发的非酶促反应所产生的极微量次生代谢产物。