多吃深海鱼、虾、鱿鱼等真能预防心血管疾病？最新研究这么说……

▎药明康德内容团队编辑

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称“坏胆固醇”）是降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和减少心血管事件的主要靶点。但令人感到困惑的是，强化他汀类药物治疗，甚至是他汀类药物与依折麦布和/或PCSK9抑制剂联用，“坏胆固醇”水平达到现行指南理想水平，也仅有1/3的心血管事件减少，仍有2/3的不良事件发生率，临床称为“心血管剩余风险”。

除了“坏胆固醇”外，甘油三酯（TG）、脂蛋白（a）、富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）等也可能是导致“心血管剩余风险”的重要原因。ω-3脂肪酸是近年来备受关注的降低甘油三酯药物之一。不过，尽管有数据支持甘油三酯与ASCVD风险之间存在因果关系，但ω-3脂肪酸在降低心血管结局的试验中结果喜忧参半。

近日，European Journal of Preventive Cardiology发表综述，阐述了ω-3脂肪酸在降低心血管事件方面的相关临床研究进展，以及药物临床应用前景。

甘油三酯水平升高与心血管疾病风险关系

中国成人血脂异常患病率近年来一直维持在较高水平。2018年中国调查结果显示，18岁成人血脂异常总患病率为35.6%。最近几项遗传和全基因组分析研究认为，甘油三酯水平与ASCVD的发展相关。一项孟德尔随机化研究显示，甘油三酯水平每增加一个标准差，心肌梗死（MI）风险增加54%。来自欧洲人群的前瞻性研究数据表明，甘油三酯与冠心病（CHD）风险之间存在显著相关性。但更早些的研究则认为，在校正其他影响因素后（如高密度脂蛋白胆固醇），这种关系会有所减弱。

基于上述相关研究，研究人员尝试使用降低甘油三酯水平的药物（如贝特类和烟酸），以期能够降低心血管疾病风险，比较遗憾的是，研究结果并未达到预期。早期ACCORD试验结果显示，在2型糖尿病患者中，相比于辛伐他汀单药治疗，非诺贝特联合辛伐他汀并未显著降低致死性心血管事件、非致死性心梗或非致死性卒中的发生率。类似地，AIM-HIGH试验、HPS2-THRIVE试验、PROMINENT试验等也未达到预期结果。

《Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用专家共识》表示：甘油三酯和TRL-C水平升高与心血管发生及主要事件分析存在独立正相关关系（因果关联），可能是ASCVD剩余风险的原因之一。

ω-3脂肪酸降低心血管事件的临床进展

ω-3脂肪酸是人体必需的多不饱和脂肪酸，指主要含二十碳五烯酸（EPA）和/或二十二碳六稀酸（DHA）的鱼油制剂。二十碳五烯酸乙酯（IPE）是乙酯化的EPA。EPA和DHA主要来源于海洋中的鱼类、磷虾和鱿鱼等。

GISSI-P试验结果显示，心梗患者使用ω-3脂肪酸（1 g EPA+DHA），可将死亡、非致命性心梗和卒中风险降低10%，不过该研究仅有5%的患者在基线时使用他汀类药物，因此其研究结果在临床实践中的普适性较差。此后，一项基线有53%的患者使用他汀类药物的研究发现，使用1 g ω-3脂肪酸乙酯胶囊的患者，甘油三酯水平有所下降，但心血管疾病死因结局并未明显改善，研究结果未能证实ω-3脂肪酸的益处。

JELIS研究结果带来了新的希望，研究结果显示，EPA治疗组的主要冠脉事件风险降低19%。REDUCE-IT研究结果也证实，IPE可显著降低主要终点（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性脑卒中、冠脉血运重建或不稳定性心绞痛的复合事件）风险25%，同时可分别降低心血管死亡、致死性或非致死性心梗和脑卒中发生率，未见全因死亡风险下降。

整体来看，ω-3脂肪酸相关研究在研究人群（包括一级预防与二级预防）和基线特征（包括他汀类药物使用情况和基线甘油三酯水平）方面存在很大差异，他汀类药物联合高纯度ω-3脂肪酸的研究只有在荟萃分析中显示出可降低ASCVD趋势。迄今为止，相关研究都以EPA+DHA的方案为主，考虑到二者不同的作用机制，不同的配比可能对结果产生影响。此外，考虑到剂量反应的影响，试验中EPA阈值浓度可能是后续研究需要考虑的关键点。

《Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用专家共识》表示：ω-3脂肪酸中EPA的纯度、含量和治疗对象血EPA的水平等因素可能是ω-3脂肪酸在不同随机对照研究中心血管获益差别的主要原因，对照组不同安慰剂（玉米油或矿物油）带来的影响尚需进一步研究。

ω-3脂肪酸未来展望

接受他汀类药物治疗的患者即使“坏胆固醇”水平达标，也仍然存在残余心血管疾病风险，而高纯度ω-3脂肪酸降低甘油三酯的临床终点研究结果存在较大差异。虽然ω-3脂肪酸相关试验未显示出其可降低心血管事件发生风险，但REDUCE-IT试验和JELIS试验证实了在他汀类药物基础上联合高纯度IPE或EPA制剂（icosapent ethyl）可显著降低ASCVD风险。

鉴于IPE的益处，未来仍需进一步了解其分子机制和多效性作用机制，以及将IPE在真实世界研究中进行效果验证，以确定和解决其临床应用障碍，这对于未来持续探索ω-3脂肪酸在降低心血管事件方面的研究也大有裨益。

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参考资料

[1]Gurleen Kaur, R Preston Mason, Ph Gabriel Steg, et al. Omega-3 Fatty Acids for Cardiovascular Event Lowering, European Journal of Preventive Cardiology, 2024;, zwae003, https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwae003

[2]国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会,李建军,窦克非.Omega-3脂肪酸在心血管疾病防治中的作用中国专家共识[J].中国循环杂志, 2023, 38(2):116-13.

[3]中国血脂管理指南修订联合专家委员会,李建军,赵水平,等.中国血脂管理指南(2023年)[J].中国循环杂志, 2023, 38(3):237-271.

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