张涛教授：步履不停，伊立替康脂质体持续探索结直肠癌治疗新模式

结直肠癌（CRC）是常见的消化道恶性肿瘤之一。近年来，我国CRC诊疗领域取得诸多进步，手术治疗从腔镜时代逐渐迈入机器人时代，新型化疗、靶向治疗、免疫治疗等系统治疗“百花齐放”，但我国CRC患者的5年生存率与先进国家相比依然存在差距。如何更好地联合应用新技术与新方法助力CRC患者更长生存，成为临床进一步探索的方向。本期，医脉通特邀华中科技大学附属协和医院张涛教授就CRC领域的机遇与挑战进行分享。

- 张涛教授 -

• 主任医师，博士生导师

• 华中科技大学附属协和医院肿瘤中心 党委书记 主任

• 中国医师协会肿瘤医师分会 副会长

• 中国研究型医院学会肿瘤专委会 副主委

• CSCO胰腺癌专家委员会 副主委

• CSCO结直肠癌、胃癌专家委员会 常委

• 湖北省医师学会肿瘤医师分会 主任委员

• 湖北省抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专委会 主任委员

路在何方？

CRC患者的疾病负担与治疗现状下的新需求

近些年，CRC的发病率和病死率一直处于较高水平。国际癌症研究署发布的数据显示，2020年全球恶性肿瘤新发病例数为1930万，死亡病例数约1000万，其中结直肠癌新发病例数为188万，约占全部恶性肿瘤发病的9.7%，死亡病例数达91.6万，约占全部恶性肿瘤死亡的9.2%；结直肠癌在我国全部恶性肿瘤中发病数居第2位、死亡数居第4位1。CRC早期症状不明显，约30%的患者在确诊时已发生远处转移或已进展至局部晚期，另有超过50%的早期CRC患者最终会发生复发、转移。改善患者生存状态一直是CRC重要的治疗目标2。

目前，国内外指南对于不可切除晚期CRC患者推荐使用氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等化疗药物。根据肿瘤部位和RAS/BRAF基因状态、以及MSI-H/dMMR状态，推荐靶向药物与免疫药物。但现有治疗方案的临床应用仍存在较大提升空间。

拨开迷雾，晚期CRC化疗中的挑战和新机遇

近年来，脂质体包裹的化疗药不断上市，为患者治疗带来新的选择。其中，伊立替康脂质体是一种采用独特脂质体技术，将化疗药物伊立替康封装的药物载体。通过这种封装，伊立替康脂质体能够显著提高药物的疗效，同时减少药物的不良反应，其有望给多种肿瘤患者带来获益。全球Ⅲ期多中心临床研究（NAPOLI-1）显示，接受吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者采用盐酸伊立替康脂质体+5-FU/LV治疗，显著延长患者的中位总生存期（OS）1.9个月（6.1个月vs 4.2个月，P=0.012），中位无进展生存期（PFS）延长1.6个月；亚组分析表明，与整个研究人群相比，亚洲患者的临床疗效更佳，中位OS平均延长5.2月，不良反应可控3。基于此，NCCN指南与CSCO指南等均有相应伊立替康脂质体方案的推荐。2023年9月15日，药监局官网显示，石药集团欧意药业的盐酸伊立替康脂质体注射液获批上市，成为国内首个获批上市的盐酸伊立替康脂质体注射液仿制药。这为我国老百姓提供了更经济、更符合国民需求的伊立替康脂质体。

张涛教授介绍，在CRC领域，多项伊立替康脂质体相关研究也正在开展中。例如，探索伊立替康脂质体单药一线治疗奥沙利铂化疗后疾病进展的转移性CRC患者疗效的I期研究，以及纳米伊立替康脂质体+5-FU/LV 对比伊立替康+5-FU/LV治疗转移性CRC患者疗效和安全性的II期研究等，期待这些研究数据的披露，从而为更多CRC患者带来希望。

求索创新，局部联合免疫疗法为局部晚期直肠癌（LARC）新辅助治疗提供新思路

短程放疗（SCRT）或长程放化疗（LCRT）联合化疗是LARC的标准新辅助治疗方法之一，但预后仍需进一步改善。为此，张涛教授、陶凯雄教授团队开展了一项Ⅱ期单臂研究探索SCRT序贯免疫治疗（卡瑞利珠单抗）和化疗在LARC中的疗效和安全性，病理完全缓解（pCR）率达48.1%，安全性和耐受性良好，该研究结果于2021年在J Immunother Cancer上发表4。2023年，Ⅲ期UNION研究进一步验证了SCRT序贯免疫治疗和化疗对比LCRT序贯化疗在围术期的疗效和安全性5。

张涛教授分享道，免疫治疗在dMMR/MSI-H的CRC患者中已成为标配，但在全人群中的各种尝试往往收效甚微。从理论角度出发，相对早期的恶性肿瘤由于肿瘤微环境原因，在结合放化疗后，往往对免疫治疗的反应率更高，从而提高了相应手术后的病理完全缓解（pCR）/显著病理缓解（MPR）率。UNION结果显示，与对照组相比，SCRT序贯免疫治疗联合化疗显示出更高的pCR率和可接受的安全性。目前试验仍在进行中，期待后续更新数据的揭晓，为更多直肠癌患者带来新的曙光。

除此之外，关于CRC围手术期治疗的热门研究还包括NALIRIFOX（5-FU/LV +奥沙利铂+伊立替康脂质体）新辅助化疗用于全程新辅助治疗（直肠癌患者的临床完全缓解率可达54.5%6）、早期新辅助治疗领域的NICHE-3研究、ctDNA指导辅助治疗的GALAXY研究、以及术后液体活检指导III期及高危II期结肠癌患者治疗的PEGASUS试验等，这些研究的公布均为临床实践提供了重要的参考方向。

联手出击，解决治疗“难与繁”，

CRC多学科诊疗（MDT）优势突显

对于CRC患者来说，传统的单一诊疗模式无法实现早发现、早诊断、早治疗，其对于肿瘤患者的良好预后产生了极大阻碍。而MDT模式可对医疗资源进行有效整合，实现“以患者为中心”的精准化和个体化医疗，在方便患者的同时也保证了诊疗的全面性和准确度。

张涛教授指出，实施MDT的最终目标是服务患者。接受MDT的患者，其预后可以获得更为明显的改善7。近十余年来，MDT逐渐进入中国临床实践，并形成了一套较为成熟的理念和操作流程。可以说，推行MDT模式为依托的规范化与个体化相结合的综合治疗，是进一步改善我国CRC患者预后的必由之路。在实施MDT模式的过程中，要注重提高医疗质量和医疗安全，提高医务人员学术水平，加强人才梯队建设，使我国CRC整体诊疗水平与国内外的先进诊疗中心接轨。

筚路蓝缕数十载，栉风沐雨启新篇，期待更多临床医师砥砺奋进、逐梦前行，用汗水书写荣光，用热血铸就辉煌！

参考文献：

1. 闫超, 陕飞, 李子禹. 2020年中国与全球结直肠癌流行概况分析. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(3):221-229.

2. 郝瑞敏,夏琳,宋媛媛,等. 晚期结直肠癌新药临床试验设计及审评考虑.中国肿瘤临床, 2022, 49(8): 379-383.

3. Wang-Gillam A, Li C-P, Bodoky G, et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial .Lancet. 2016;387(10018):545-557.

4. LIN Z, CAI M, ZHANG P, et al. Phase II, single-arm trial of preoperative short-course radiotherapy followed by chemotherapy and camrelizumab in locally advanced rectal cancer [J]. J Immunother Cancer, 2021, 9(11).

5. T. Zhang, K. Tao, et al. Perioperative short-course radiotherapy followed by camrelizumab plus chemotherapy versus long-course chemoradiotherapy followed by chemotherapy in locally advanced rectal cancer (UNION): a randomized phase III trial. ESMO 2023. Abstract LBA25.

6. Cesar Gregorio Muñoz, et al. Phase II, multicenter, open-label, non-randomized study of neoadjuvant chemotherapy NALIRINOX (5-FU/LV + oxaliplatin + nal-IRI) followed by chemoradiotherapy in patients with rectal cancer in a watch-and-wait program.2022 ASCO. abr 3612.

7. 国家卫生健康委员会医政司，中华医学会肿瘤学分会. 国家卫健委中国结直肠癌诊疗规范（2023版）[J]. 中国实用外科杂志,2023,43(6):602-630.

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