南京大学俞寿云课题组Organic Letters: 光氧化还原催化C1-苯并硒（噻）唑基糖苷的合成

前沿科研成果

在药物分子的开发和探索中，杂原子(P、S、Cl、F等)一直起着举足轻重的作用。近年来，含硫元素的药物被广泛地市场化并应用于治疗中。作为硫的相邻元素，硒及其相关杂环化合物具有良好的代谢稳定性和各种有前景的生物活性，硒与人体健康密切相关，存在于硒蛋白、硒核苷、硒糖等多种生物分子中。合理设计和合成特殊的含硒及相关杂环化合物将有助于发展新的药物用于疾病的治疗，如神经系统疾病(如AD、癫痫和缺血性中风)、炎症、疟原虫感染和癌症等。

有机硒化合物，特别是硒糖苷类化合物，因其毒性低、易于吸收而受到广泛关注。代表性的硒糖苷如图1所示：乙酰化硒糖苷(AcSG)是蛋白磷酸酶-1 (PP1)和-2A (PP2A)的有效激活剂；硒化葡萄糖(SeGlu)可用作肥料和动物饲料添加剂；苯并异硒唑酮-碳水化合物缀合物，ebselen类似物，具有显著的抗侵袭性和抗转移性乳腺癌活性；α-硒糖苷是强效免疫刺激剂α-galcer的基于Se的模拟物。由于硒糖苷的种类与合成方法仍有待拓展，寻找合成新型硒糖苷的有效策略具有重要意义。

图1 代表性Se糖苷（图片来源：Organic Letters）

光氧化还原催化下涉及糖基自由基的C-糖基化反应因其条件温和、具有良好的官能团耐受性和高选择性而受到越来越多的关注。近年来，俞寿云课题组致力于利用光氧化还原策略以糖基溴合成C-糖苷或核苷。在前期工作中，他们报导了光氧化催化的糖基溴与非官能化杂芳烃的自由基偶联生成C-核苷类似物(ACS Catal.2021, 11, 9397−9406.)，但由于2-未取代苯并硒唑原料的合成非常受限，通过此C-H糖基化策略合成C-苯并硒化唑糖苷并不方便。鉴于2-异氰芳基硒醚是通过自由基异氰化物插入合成苯并硒唑的良好前体，最近，俞寿云课题组以2-异氰芳基硒醚作为糖基自由基受体，应用光氧化还原策略合成了C-苯并硒（噻）唑基糖苷（图2）。

经过一系列条件优化，俞寿云课题组以糖基溴代物和2-异氰芳基硒醚为底物拓展了不同苯环取代基和不同糖类型的苯并硒唑底物，反应具有较高的收率与高的C1-α选择性（图3）。

图3. 苯并硒唑糖苷底物拓展（图片来源：Organic Letters）

由于2-异氰芳基硒醚同样为自由基插入反应的良好偶联试剂，在微调反应条件后，该策略也可同样普适于苯并噻唑糖苷的合成，具有高的C1-α选择性（图4）。

图4. 苯并噻唑糖苷底物拓展（图片来源：Organic Letters）

为了深入探究反应的可能机理，作者进行了一系列机理研究（图5）。首先，使用1,1-二苯乙烯进行自由基捕获实验（图5a），产物的收率降低表明该反应经历可能的自由基过程。对反应的副产物进行分析（图5b），揭示了三种Se原子上芳基残基的可能去向：被溶剂PhCl捕获，攫取H原子和被糖基自由基捕获。同时，观察到三乙胺与异腈偶联的产物。基于以上实验结果，他们给出了该反应的机理（图5c）。光氧化还原催化循环会产生糖基自由基和脱质子后的三乙胺自由基，二者会与异腈竞争反应生成中间体Ⅳ或Ⅴ，随后进行分子内自由基取代反应(SH2)生成产物4/5与副产物6。脱离的芳基自由基残基会攫取氢原子生成副产物11或者被溶剂捕获并发生单电子转移生成副产物13。

图5. 机理探究（图片来源：Organic Letters）

总结与展望：

南京大学俞寿云课题组利用光氧化还原催化实现了以糖基溴代物和2-异氰芳基硒（硫）醚为原料合成C1-苯并硒（噻）唑基糖苷。该策略在温和的条件下进行，底物范围广，α立体选择性高。这些新的硒/硫代糖苷是具有前景的生物活性基序，将有利于进一步的生物学和药学研究。相关文章发表于Organic Letters （Org. Lett.2024, DOI: 10.1021/acs.orglett.3c04059），南京大学博士研究生焦毅和硕士研究生施笑然为论文共同第一作者，俞寿云教授为通讯作者。

课题组简介

俞寿云，教授，博士生导师，化学化工学院副院长。2001年毕业于南京大学化学化工学院，获得学士学位。同年进入中科院上海有机化学研究所攻读博士，师从马大为研究员，2006年6月获得博士学位，并留所任助理研究员。2007年10月至2010年4月，在宾夕法尼亚大学Jeffrey Bode教授小组进行博士后研究。2010年9月，被聘为南京大学化学化工学院副教授，课题组长。2012年增选为博士生导师，2015年底晋升为教授。主要开展不对称光化学合成和激发态过渡金属不对称催化的研究。独立工作以来，以（共同）通讯作者发表论文100余篇，H-指数46，已经获得中国发明专利授权4项。担任江苏省化学化工学会第十三届理事会理事、《化学学报》编委、Chinese Chemical Letters和《有机化学》青年编委。曾获得宝钢优秀教师奖（2022）、江苏省教育成果奖二等奖（2021）和Thieme Chemistry Journals Award （2012）等奖励。

课题组链接： https://hysz.nju.edu.cn/yusy/

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