专访瀚微生物创始人朱书教授：从浩瀚的微生物群落中寻找答案

▎药明康德内容团队编辑

2023年11月，专注于微生物创新药物研发的初创公司——瀚微生物再次传来好消息：他们完成了由中金资本旗下基金领投的超亿元人民币的Pre-A轮融资，用于加速其在研药物的临床试验并推动早期项目的开发进程。在此之前，这家公司已经获得由辰德资本独家天使轮投资。

瀚微生物成立于2021年，由中国科学技术大学朱书教授创立。朱书教授近20年来长期致力于研究肠道免疫识别以及微生物介导的免疫调节和治疗。目前，瀚微生物已建立基于微生物及其代谢产物、针对免疫和神经调控功能的多元化药物管线，其中包括针对自身免疫疾病和抑郁症在内的3个药物已进入了研究者发起的临床试验（IIT）阶段。

在人体肠道里，犹如繁星般的各种微生物活跃其中，影响着人类的身心健康。近年来，利用微生物治疗疾病已成为创新药物研发领域的探索方向之一。在科学技术日新月异的今天，瀚微生物将如何通过对肠道微生物的研究和应用，为人类健康和疾病治疗带来突破的可能呢？今天，我们邀请到瀚微生物创始人朱书教授，请他与我们一同探寻这个看似遥远却与人类健康息息相关的肠道微生物的世界。

药明康德内容团队：您为何选择致力于微生物药物研发领域？

朱书教授：我从事免疫识别、免疫细胞和免疫分子研究已经近二十年。在耶鲁大学研究期间，我观察到肠道微生物对某些免疫疾病表型的主导作用。回到中国科学技术大学之后，我对微生物的作用机理进行了更深入的研究，逐渐意识到活体微生物作为药物干预特定疾病的巨大潜力。目前，肠道微生物与人体疾病的关联性及其安全性已得到大量数据支持，粪菌移植FMT在多种疾病的临床实践中也已证实有效。然而，该领域仍面临作用机理和成药性等方面的挑战。

瀚微生物聚集了一批由免疫学、微生物学、神经生物学、分析化学、计算生物学等多学科背景的专业人员。我们利用精准化学检测和智能计算学习技术，结合我们对免疫和神经疾病机理的深度理解、多年积累的创新发现，以及围绕这些疾病的临床未满足需求，致力于开发疗效好、作用机理清晰的活菌药物。我们相信，瀚微生物团队将为微生物药物领域注入新的活力。

药明康德内容团队：瀚微生物正在开发的管线有何独特优势？它们有望解决目前疾病治疗中的哪些痛点？

朱书教授：瀚微生物最大的特点在于其“活菌”与“代谢产物”共同布局的策略。每一条药物研发管线都具备高度的清晰度，从微生物到其分泌的代谢产物，再到作用靶点。通过独有的Immune FIND 和Neuro FIND 筛选平台，瀚微生物不仅建立了微生物及代谢物组库，还深入研究了代谢产物与免疫和神经细胞、靶点之间的相互作用网络，并以此构建了独特的免疫和神经调节菌库。

依托此平台，瀚微已成功开发出多条针对免疫和神经系统疾病的活菌药物管线，并同步开发了多个针对全新作用靶点的基于活菌代谢产物的小分子药物管线。这些研发管线主要针对自身免疫疾病或神经系统疾病领域现有药物疗效不足、副作用大、耐药等问题提供全新的解决手段。

药明康德内容团队：要实现瀚微生物在研产品的全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？

朱书教授：与其它大分子或者小分子药物相比，活菌药物在作用机制、药代动力学、量效关系研究、生产工艺开发、临床试验研究等多个方面存在很大差异，需建立符合自身特点的药物开发和评价体系，并根据临床研究结果持续优化开发。

为解决这些挑战，可以从两个方向寻求突破：一是“分解法”，即深入研究微生物发挥作用的机制，明确有效成分，从而指导药物的研发和临床定位。在这个过程中，我们可以借鉴传统大分子药物或小分子药物的研发体系，为活菌药物的研发提供参考。二是“统合综效”，即通过联合使用多株互补的微生物，发挥整体增强疗效的作用。同时，考虑到同一种疾病患者的个体差异，我们有明晰的生物标志物（biomarker）来对微生物的适用人群进行针对性的选择。这需要我们对微生物与宿主以及微生物之间的相互作用有深入的理解。

通过这几种方法，相信我们可以更有效地开发和优化活菌药物，以满足临床的需求并提高患者的治疗效果。接下来，预期我们在使用微生物干预特定生物标志物的自身免疫疾病以及抑郁症治疗领域取得临床突破。

药明康德内容团队：您如何看待当前生物医药行业的创新趋势？创新机会在哪里？您对未来几年的预判是怎样的？

朱书教授：目前生物医药行业呈现百花齐放的局面。不管是全球性医药企业，还是创新Biotech公司，都在积极尝试和探索各种创新药物形式以及新型药物类型，其中也包括微生物活菌药物。我认为，真正具备清晰作用机制和扎实生物学基础的“first-in-class”药物始终是创新药领域的璀璨明珠。这也是瀚微生物在科研转化和管线推进上奋斗和前进的目标。

展望未来几年的创新机会，除了肿瘤领域，我认为自身免疫疾病和中枢神经系统疾病领域将会迎来下一波创新作用靶点和机制药物的突破。这两个领域也是瀚微生物研发的重点方向。通过不断创新和深入研究，我们期望能为患者带来更多有效的治疗选择。

药明康德内容团队：在原始创新方面，您认为科研转化目前还面临哪些挑战？面对这些挑战，您觉得哪些新手段、新方法、新技术有望破解这一“魔咒”，为患者带去更多希望？

朱书教授：根据我多年的研究经验，科研转化在药物研发阶段面临的主要挑战之一是体外实验与体内实验之间的巨大差异。例如，小鼠疾病模型与人类疾病的生物学差异可能导致转化困难。为解决这一问题，瀚微生物在选择体外筛选方法时，特别注重其与体内模型的关联性。在选择小鼠疾病模型时，我们强调其与人类疾病及作用机理的相关性。此外，我们也关注作用靶点和生物标志物在人和小鼠之间的同源性，以增加转化的准确性。这一策略在我们当前的免疫和神经药物研发管线中已取得良好效果。

另一方面，微生物药物产业处于发展初期，相关政策法规也在探索阶段。鉴于活菌药物的高安全性，我们期待更加灵活、透明和高效的监管机制，以适应科技的快速发展和创新。此外，创新型企业应建立多元化的人才团队，并寻求更多外部合作，促进科研成果转化和商业化，加速创新药物造福病患。为应对这些挑战并加速微生物药物领域的发展，我们认为技术方面如精准代谢物检测技术、微生物精准递送技术、人源化小鼠动物模型等也将起到关键作用。

药明康德内容团队：您如何看待合作在新药研发中的作用？具体到微生物药物研发领域，我们需要怎样的合作，以加速创新疗法问世？

朱书教授：在优势互补、互惠互利的基础上开展新药研发合作是当前的主流。这可以大大促进资源的共享、知识的交流和技术协作，从而加速新药研发进程。微生物药物研发是天然的多学科交叉项目，需要汇聚不同背景的研发科学家共同应对挑战。我们也非常期待和更多专业公司、研究机构和临床医院进行合作，共同解决微生物药物开发中面临的难题。值得注意的是，不同于小分子药物和大分子药物已拥有成熟的评价标准和CXO服务体系，微生物药物开发还处于早期，缺少成熟完善的服务体系。未来随着微生物药物领域逐渐受到更多关注，预计未来这一领域会更加完善。此外，我们也希望微生物药物研发的基础设施建设可以得以加强，促进该领域的持续发展。

药明康德内容团队：对于行业如何共同提高研发效率，提高创新疗法可及性并造福病患，您还有哪些个人建议？

朱书教授：在我看来，主要有几个方向。一是与学术科研机构及产业同行的多方位合作，充分利用新一代研发技术手段，以包容和开放的态度和方式来加速创新疗法开发。二是强化与监管机构的沟通交流，使其充分了解和认识这些创新疗法的机制、优势和潜在风险，建立匹配适应的指导原则和政策支持，促进创新生根发芽。三是进一步提升和临床医生及临床试验机构的协作，在确保产品安全和质量前提下，加速创新药物从实验室走向临床，满足更多临床需求。

药明康德内容团队：展望未来10年，您认为微生物药物研发领域格局会有哪些变化？能否为我们描绘一幅10年后的相关场景？

朱书教授：预测未来是很难的，因为历史的发展往往是不连续的。有时候，一项突破性的科学发现或技术会彻底改变一个领域。大方向上，从过去对微生物和疾病的相关性研究，发展到现在越来越深入解析微生物和宿主的作用机制，未来的活菌药物一定会迎来更加清晰的机制解析支持。

我们期待在未来10年里，微生物药物能够针对重大慢性疾病中的重磅适应症获得批准且具有一席之地，展示出其它药物形式难以媲美的良好药效。同时，考虑到儿科和孕妇等特殊人群对药物安全性的高要求，活菌药物应充分发挥其固有的安全性优势。

此外，我们也期望看到，微生物衍生的有效成分药物和合成生物学改造的活菌药物等多种药物形式蓬勃发展。这些创新将进一步丰富我们的治疗手段，为患者带来更多希望。

药明康德内容团队：面对已经到来2024年，能否用一句话来描述下您对新一年的期待？

朱书教授：从浩瀚的微生物群落中寻找到首个答案。

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