一例罕见表型的急性早幼粒细胞白血病

作者：任珊、刘欣

单位：柳州市人民医院医疗集团医学检验中心

前言

急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一种类型特殊的急性髓细胞白血病（acute myelocytic leukemia，AML），t(15;17)易位见于大多数APL患者，维A酸受体a基因与15号染色体的早幼粒细胞白血病PML基因形成PML-RARa融合基因，其蛋白产物导致细胞分化发育阻滞和凋亡不足，是APL发生的主要分子机制[1]。

APL易见于中青年人，平均年龄44岁，APL占AML的4%-8%，发病率约0.23/10万。APL临床表现凶险，以严重的出血倾向为首发表现，起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。近三十年来，由于全反式维甲酸（ATRA）及砷剂的规范化临床应用，APL已成为基本不用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病[1-2]。

案例经过

男性，46岁，因“咯血1月余，发热伴腹痛10余天”于2023年11月04日16时32分急诊入院。

现病史

患者1月余前无明显诱因出现咯血，呈暗红色，量少，约4ml/d，伴咳白色粘痰，无发热，无头痛、无胸痛，无腹泻等不适，当地医院对症治疗后未见明显好转。后咯血逐渐加重，量约10ml/d，2023-10-18至桂平市人民医院就诊，查胸部CT：

1.两肺下叶阴影，考虑肺泡出血可能。

2.考虑右肺上叶继发型肺结核。

3.两肺肺气肿。

患者未重视，自行服用“土方子药物”治疗，未见好转。10余天前无明显诱因出现发热伴腹痛，最高体温39℃，伴中上腹部持续性隐痛，遂至桂平市人民医院就诊，完善相关检验检查。

胸部CT：

1.考虑两肺下叶及右肺中叶感染性病变；

2.考虑右肺上叶继发型肺结核；

3.两肺肺气肿；

4.右侧胸腔少量积液。

腹部CT：上下腹CT平扫未见明确异常。

予抗感染、止血、化痰止咳、护胃等对症，2023-10-23出院至广西壮族自治区胸科医院就诊。

查血常规：白细胞计数36.09×10^9/L，血红蛋白浓度78g/L，血小板计数58×10^9/L，超敏C反应蛋白：200mg/L，降钙素原1.12ng/mL。

胸部及肺动脉增强CT：

1.两肺结核；

2.右侧胸膜炎；

3.左肺上叶及右肺下叶局部肺动脉栓塞。

血常规提示可见幼稚细胞（未见单，具体不详），予美罗培南+万古霉素抗感染，行左下肢静脉植入滤网防止左下肢静脉血栓脱落（未见下肢静脉彩超报告，具体不详），止血、抗凝等对症治疗，后行骨髓穿刺检查，骨髓干抽未取出骨髓液，现为进一步诊治，至我院就诊，急诊拟“血象异常”收入我科。

既往史

10年前诊断“甲状腺功能亢进”，口服药物治疗后未复查。2014年诊断“肺结核”，治疗2年后自诉已治愈。

平素健康状况及疾病史：一般。否认病毒性肝炎、肺结核、伤寒、疟疾病史；否认高血压、糖尿病、高血脂、心脏病、脑血管病等慢性病史；否认精神病史、地方病史、职业病史；否认外伤与手术史；否认输血及输血制品史；无药物过敏史，无食物过敏史；预防接种史不详。

体格检查

T：39.4℃，P：117次/分，R：23次/分，BP：132/99mmHg；神清，皮肤无瘀点、瘀斑，浅表淋巴结未触及明显肿大，咽不红，牙龈无肿胀。颈软，无抵抗。两肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹软，中上腹部压痛，肝脾肋下未及，肠鸣音正常。胸骨无压痛，双下肢无水肿。胸骨无压痛。右侧下肢肿胀。胸骨无压痛。

入院完善相关检查

1. 血常规

结果提示白细胞增高，达64.97×10^9/L，血红蛋白降低，血小板降低达，血常规散点图提示：原始/幼稚细胞增高？

2. 凝血常规

结果显示D2-聚体＞21ug/ml。

3. 生化检查

结果显示乳酸脱氢酶609.9U/L ↑，α羟基丁酸脱氢酶388.0U/L ↑，C-反应蛋白108.98mg/L ↑。

乳酸脱氢酶升高可能与该患者心包积液有关，肿瘤细胞大量增殖的话体内无氧呼吸增多，也会产生LDH。α羟基丁酸脱氢酶升高常见于急性心肌梗塞，骨骼肌损伤，急性肝炎，白血病及恶性肿瘤等。结合血常规散点图，进一步查找病因。

4. 外周血形态学细胞分析

疑为异常早幼粒细胞白血病。

5. 骨髓细胞学检查

形态学考虑急性髓细胞白血病（AML-M3）骨髓象。

6. 流式急性白血病免疫分型

异常髓系幼稚细胞约占全部有核细胞的85.54%，CD45弱阳性，SSC大，表达CD9，CD123，CD13，CD33，CD71，CD11c，CD11b，cMPO；不表达CD34，HLA-DR，CD10，CD19，CD20，CD2，CD4，CD7，CD15，CD16，CD117，CD56，CD14，CD64，cCD3，cCD79a。

考虑急性髓细胞白血病（AML），请结合临床和实验室检查排除APL/AML-M3。

7. 骨髓活检

免疫组化：CD34（-）、CD117（+）、MPO（+）、Lyso（+）、CD3（-）、CD20（-），结合免疫表型，符合急性髓系白血病。

8. 荧光原位杂交（FISH）检测

检测结果（ISCN2020）：nucish（PML，RARa）x3（PML con RARa x 2）[376/400] 阳性（+）。

案例分析

WHO典型的APL的免疫表型以CD34、HLA-DR、CD11b低表达或阴性。白血病细胞经常均一高表达CD33和异质性表达CD13。绝大多数病例表达CD117（文献统计阳性率高达96.7%）[2]，有时候为弱表达。粒系分化标志CD15常为阴性或只有弱表达,CD64经常表达, CD9+,CD123+,MPO强阳性，部分细胞可表达CD11c。约20%APL患者表达CD56，提示预后不良相关[3]。

在APL发病过程中，PML-RARA融合基因是其发生发展的最关键因素[4]。PML位于染色体15q24带，包含9个外显子，产生几种备选剪接转录物。RARA位于染色体17q21带，由10个外显子组成，编码RARA1和RARA2两个异构体。在APL中，PML-RARA能改变NBs的核结构，导致其分裂成核微斑。PML-RARA的致癌活性可通过显性阴性和功能获得效应两种方式发挥。一方面，PML-RARA在早幼粒细胞阶段产生髓样分化阻滞，通常在这种情况下，PML-RARA以一种对视黄配体生理水平不敏感的方式抑制与髓细胞分化有关的几个基因的转录，例如那些参与向粒细胞谱系分化的基因。另一方面，PML-RARA赋予白血病细胞生存和增殖优势，导致早幼粒细胞在APL患者骨髓中渐进式积累。在这种情况下，PML-RARA-RXR复合物主要识别非典型RAREs，并与具有独特染色质修饰模式的基因组区域相互作用[5-6]。

在本案例中，患者无论是在外周血形态分析、骨髓细胞学检测及骨髓活检测中，都考虑符合急性髓系白血病。但在流式细胞学急性白血病免疫分型检测结果中，作为典型APL的免疫表型CD117其表达显示阴性结果，给检测人员的分析判读带来了一定的困扰。但通过流式细胞学免疫表型的综合分析，判断这是一例在APL免疫表型中属于罕见表型CD117阴性（-）的病例。最终结合细胞形态学（Morphology）、免疫学（Immunology）、细胞遗传学（Cytogenetics）和分子生物学（Molecular biology）分型，即MICM分型明确诊断为急性早幼粒细胞白血病（AML-M3/APL）。

案例总结

MICM分型即白血病精细诊断分型，将细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学综合应用于血液疾病诊断中的精准诊疗。充分体现其在临床检验、临床疾病诊断及治疗中的重要价值。该例病例从多角度检验分析，证明了APL可以表达CD117阴性，为今后类似病例的诊断提供了有力的证据。

随着精准医学发展时代的来临，单项的检查项目已经不能满足于医疗工作者对疾病做出精准的判断，只有各检测项目强强联手，从细节到整体全局把控，才能对疾病做出更为准确的诊断。同时，在医学技术飞速发展的今天，检验人员自身理论与实验技能的培养与能力的提高，也是当今每位检验人员需重视的问题。在日常的检验工作中，重视检验科与临床科室的沟通，尤其对异常检验结果的解释，以及对临床提出建设性意见，让检验结果真正帮助到临床，让患者得到更及时有效的治疗。这样才能彰显检验学科的重要性，从而提高医学检验在医疗行业中的地位。

参考文献

[1]沈悌，赵永强，主编.血液病诊断及疗效标准[M].第四版.北京：科学出版社，2018:97-104.

[2]刘艳荣，主编.实用流式细胞术血液病篇[M].第二版.北京:北京大学出版社，2022:90-106.

[3]何杰,董海波,张启国等.CD56抗原表达在急性早幼粒细胞白血病中的临床意义和预后分析[J].临床血液学杂志,2023,36(07):508-513+519.

[4]曹霞.急性早幼粒细胞白血病PML-RARa融合基因的检测及其临床意义[J].系统医学,2019,4(04):21-23. [2]

[5]Liquori Alessandro,Ibañez Mariam,Sargas Claudia et al. PML-RARAAcute Promyelocytic Leukemia: A Constellation of Molecular Events around a Single Fusion Gene.[J] .Cancers (Basel), 2020, 12: undefined.

[6]Chen Z,Chen S J,RARA and PML genes in acute promyelocytic leukemia.[J] .Leuk Lymphoma, 1992, 8: 253-60.

编辑：笪文武 审校：陈雪礼