JACS：双环[1.1.0]丁烷Alder-Ene反应的立体选择性：环丙基和芳基取代环丁烯的简易合成

双环[1.1.0]丁烷1（BCBs）的C1-C3键具有广泛反应性，是有机合成中的多功能构建模块（Figure 1a）。使用亲核试剂、自由基、亲电试剂和过渡金属催化剂可以实现高能键的开环。除此之外，最近，通过单原子、二原子或三原子逐步插入从而将BCBs扩环为双环[n.1.1]烷烃也成为一个特别有价值的反应过程。BCBs酸性C–H键的金属化为模块多样化进一步提供了机会。BCBs作为周环反应组分的相关研究比较少。迄今为止，此类报道仅限于二亚胺和其他活性烯烃的[3+2]环加成和氮杂烯反应，N-烯丙基化BCB的分子内烯型反应生成螺环环丁烷，以及富电子BCBs和苯炔之间的反应实例。在某些情况下，对于这些反应是真正协同的，还是通过逐步双自由基或离子途径进行的，存在争议。最近，牛津大学Edward A. Anderson和印度科学研究所Akkattu T. Biju报道了多官能化BCBs与环丙烯的应变释放驱动的Alder-ene反应（Figure 1b）。可见光促进乙烯重氮化合物2的原位分解得到环丙基取代的环丁烯3。BCBs与来自芳基硅烷三氟甲磺酸酯4的苯炔进行烯反应生成芳基化环丁烯5。这些反应具有较宽的底物范围和较高的立体选择性。机理研究证明反应经历异步协同反应途径。

Figure 1. (a) Establishment of the reactivity of BCBs. (b) This work: stereoselective ene reactions of BCBs with cyclopropenes and arynes afford cyclopropyl- and aryl-substituted cyclobutenes.

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在光化学生成卡宾的基础上，乙烯重氮化合物2a自发进行2π-电环化生成相应的环丙烯6a（Table 1）。等摩尔量1a和2a反应得到单个非对映体产物3a，收率为67%（entry 1）。2a在反应时间4小时内的分解导致反应不能完全转化。增加2a的量，缓慢地加入反应中，3a的收率提高到88%（entry 2）。接下来作者发现在KF和18-冠醚-6存在时，2-(三甲基硅基)芳基三氟酸酯4a原位生成的苯炔在室温下可以顺利进行烯反应，并以85%的收率得到了苯基取代环丁烯5a（entry 10）。增加苯炔前体5a的量，收率提高到96%（entry 12）。最终，反应时间缩短到4小时，几乎得到定量的产物5a（entry 13-14）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后作者探索了反应底物范围（Figure 2）。多种带有酯、酰胺和酮基团的BCBs与乙烯重氮酯（2a-2e）反应，所得的环丙基取代环丁烯（3b-3v）大多数为单一的非对映异构体和区域异构体。用三氟甲基取代乙烯重氮酯研究重氮化合物的α-取代效应，3ab和3ab'分别以51%和35%的收率得到了区域异构体。异构体形成的根源是中间体环丙烯两端的烯反应，这也说明了空间效应对控制区域选择性的重要性。反应条件对BCB吸电子基团和芳烃耐受良好。接下来，作者评估了苯炔作为亲烯化合物的反应范围。在优化的条件下，在芳烃的C4位和C3位有取代的各种芳基化BCB酯在与苯炔反应时均以优异的收率得到了相应的苯基取代芳基环丁烯5b–j。用一系列对称取代和非对称取代的苯炔进行烯反应，也可以得到相应的芳基化苯基环丁烯。

Figure 2. Substrate scope for the cyclopropene–BCB and aryne–BCB ene reactions.

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了研究电子效应对环丙烯-BCB烯反应的影响，对乙烯重氮2a和C3位置芳基性质不同的BCB酰胺底物进行了竞争实验（Figure 3a）。Hammett研究结果说明反应对给电子基团（X=Me，OMe）的不敏感性，吸电子取代基（Cl，CF3）的反应速率明显滞后。桥外氘代BCB D-1p与2a反应，得到烯产物D-3n和D-3n′的1:1混合物，氘原子完全保留在环丁烯环上（Figure 3b）。这证实了环丙烯只与BCB内表面的C–H键反应。然后，作者探索了亚芳基反应可以通过逐步自由基或离子途径进行的可能性（Figure 3c）。当反应在自由基清除剂TEMPO和BHT的存在下进行时，5a产率没有明显降低，表明反应不是自由基介导的。在2.0当量D2O存在下，用芳基前体4a处理BCB1a发现邻位没有掺入氘。结果说明了反应是一种协同机制，而不是BCB对芳基中间体的逐步亲核攻击，然后进行质子化。

Figure 3. (a) Hammett study of the electronic effect of the bridgehead arene on the ene reaction. (b) Deuterium labeling of the BCB bridge demonstrates exclusive endo C–H transfer to the cyclopropene. (c) Exploration of stepwise radical and ionic pathways for the aryne ene reaction.

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步探索环丙烯反应的机理，从而解释反应过程的立体选择性，以1a和6a为底物，在CPCM(乙腈)-DLPNO-CCSD(T)/def2-TZVPP//IEFPCM(乙腈)-B2PLYP(D3)/ def2-SVP理论水平进行DFT计算（Figure 4a）。TS表明，烯反应通过协同但高度不同步的机理进行，其中与环丙烯和C3桥头碳原子之间的C–C键形成相比，C–H键断裂/形成延迟。为了进一步探索这一过程，作者进行了固有反应坐标（IRC）扫描（（Figure 4b）。它具有“一步-两步”不同步周环过程的特征。因此，C–H键的形成在很大程度上被延迟，直到分子充分扭曲，使H2接近C5。在这一点上，IRC扫描揭示了C–H转移，发挥出环丁烯双键特征，以及快速的外消旋H转移。

Figure 4. (a) Computation of conformations and ene transition states for the reaction of cyclopropene 3a and cyclopropene 6a. (b) Intrinsic reaction coordinate scan of the pathway via TSA reveals a delayed C–H transfer in the ene reaction, and a ‘one step–two-stage’ concerted pathway. (c) Electronic effects on transition state energies (TSA). E = CO2Me.

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

环丁烯是用于（3+2）和（2+1）环加成反应以形成刚性环丁烷稠环体系的合适底物。作为合成其他环的替代方案，3e中双键的臭氧分解成功使得环丁烯进行环裂解（Figure 5），并获得含环丙烷的复杂产物7。

Figure 5. Product derivatization via the oxidative cleavage of cyclobutene 3e.

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总之，作者证明了BCBs与环丙烯和芳炔生成环丙基和芳基取代的环丁烯的烯反应，具有高度的区域选择性和非对映选择性。反应在温和的条件下以良好至接近定量的产率进行。实验和DFT研究支持异步协同的“一步-两步”途径。环丁烯具有连接环丙烷或芳烃的季碳中心，在药物化学中具有潜在的小分子模块用途。

文章信息：

Stereoselective Alder-Ene Reactions of Bicyclo[1.1.0]butanes: Facile Synthesis of Cyclopropyl- and Aryl-Substituted Cyclobutenes

Ayan Dasgupta, Subrata Bhattacharjee, Zixuan Tong, Avishek Guin, Ryan E. McNamee, Kirsten E. Christensen, Akkattu T. Biju*, and Edward A. Anderson*

J. Am. Chem. Soc. DOI:10.1021/jacs.3c13080

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