ASCO GI | 沈琳教授：晚期胃癌“长生存”之问，CheckMate-649再度交出亮眼答卷

编注

2024年ASCO GI大会上，CheckMate-649研究公布了胃癌免疫治疗领域首个4年长期随访数据；我们特邀CheckMate-649中国主要研究者——北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任沈琳教授就该结果分享感受与见解。

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我国是胃癌高发国家，大量患者确诊便是晚期，治疗难度大，如何延长生存期是胃癌治疗领域一直以来的重要课题。这一探索的过程历经曲折，直至开创性的CheckMate-649研究首次证实了纳武利尤单抗联合化疗在胃癌一线全人群中的OS获益，确立了免疫治疗在晚期胃癌中的价值和标准治疗模式；随后，大量类似设计的III期研究不断涌现，并陆续收获“报阳”的喜讯，晚期胃癌治疗迎来了久违的春天。

另一方面，我们也应认识到，研究到达主要终点固然可喜，但仅能代表某一时间点的获益，而肿瘤治疗的终极目标始终是“长生存”。治疗手段的进步也催生了更高的治疗目标，尤其是在免疫治疗时代，独特的“长尾效应”驱使我们越来越多地关注3~5年OS率等更长远的生存指标，既是为了解疗效的“极限”究竟有多高，也是为了能更有底气地回答患者的“灵魂拷问”：我还能活多久？有多大机会活过3年？5年呢？

临床上，我们习惯用3~5年生存率向患者解释某一疗法的获益；但在起步较晚的胃癌免疫治疗领域，这些数据长期以来处于空白状态。这方面，CheckMate-649作为最先取得成功的III期研究又做出了坚实的表率，持续更新了2年、3年的长期随访数据，不断刷新晚期胃癌一线免疫治疗最长随访纪录。今年的ASCO Gl大会上，CheckMate-649再度交出了该领域首个4年随访的答卷，且中国亚组数据也同步更新。从数据上看，该结果延续了此前“长期生存”和“安全可控”的基调，且在稳健之中不乏亮点，也预示着这项研究有望在不远的未来给出晚期胃癌免疫治疗首个“五年之问”的回答。

1/4患者活过4年，再次刷新长期生存历史

CheckMate-649是迄今为止开展的规模最大的胃癌免疫治疗临床研究，全球共纳入超过2000名患者。中国亚组为该研究预设亚组，共纳入 208 名中国大陆胃癌/胃食管连接部癌 (GC/GEJC)患者，随机分配至纳武利尤单抗联合化疗组或单独化疗组，数量占比在所有国家中居首位。

点击以下链接查看研究既往数据：

本次发布的4年数据¹再次夯实了纳武利尤单抗联合化疗用于一线治疗在中国患者中的长生存获益：最少随访49.2个月时，纳武利尤单抗+化疗组CPS≥5的中国患者有1/4达到4年生存（4年OS率25%，化疗组11%），死亡风险下降44%；全人群4年OS率也达到21%（化疗组9%）；无论和对照组还是和既往临床经验相比，这样的长期生存率都已是传统化疗难以企及的高度。

此外，OS HR值与3年随访时保持一致（CPS≥5、全人群患者分别为0.56、0.62），优于全球人群（分别为0.70、0.79），也表明整体获益趋势维持稳定，免疫治疗的“长尾”仍在延续。

图1. CheckMate-649四年随访：中国亚组OS

在其他疗效数据方面，不论全人群还是CPS≥5人群，纳武利尤单抗+化疗在PFS、缓解持续时间（DoR）等结果方面的获益整体趋势与此前一致, 这些数据也进一步坚实了临床医师的信心：

• 中位无进展生存期（PFS）方面，纳武利尤单抗+化疗在CPS≥5人群中较化疗接近翻倍，分别为8.5个月和4.3个月（HR 0.51）；在全人群中，两组的中位PFS分别为8.3个月和5.6个月（HR 0.57）。

• 纳武利尤单抗+化疗亦表现出更持久的缓解，在CPS≥5人群和全人群中位DoR方面较化疗组均接近翻倍（CPS≥5人群：12.5 vs. 6.9个月；全人群：12.5 vs 5.6个月）

高ORR能否转化为长生存？
率先给出可信回答

本次结果的另一大亮点在于，CheckMate-649在胃癌一线免疫治疗领域率先探索了对不同应答水平的患者分别的生存情况：结果显示，接受纳武利尤单抗+化疗、18周时达到部分缓解/完全缓解（PR/CR）的中国患者（CPS≥5人群）后续3年OS率高达37%，中位OS高达21.5个月。

图2. CheckMate-649四年随访：中国亚组不同应答患者的OS

客观缓解率（ORR）作为肿瘤治疗的早期疗效评价指标，因其能较早被评估，有其独特优势，但同时存在一定局限：一方面，ORR与肿瘤疗效“金标准”——总生存期（OS）并不绝对相关，例如同在胃癌免疫治疗领域，已有多项III期研究在ORR较大获益的背景下未能取得最终的OS统计学显著获益²,³；另一方面，即便两者相关，不同疗法的ORR获益转化为长生存的能力也截然不同：例如，同样在本次公布的数据中，化疗组达到CR/PR的患者（CPS≥5人群）后续3年OS率仅为14%。

因而上述结果的重要参考价值，就在于其很好地回答了纳武利尤单抗+化疗的短期疗效能在多大程度上真正转化为“长生存”的疑问，让临床在面对患者的“灵魂拷问”时更有底气：作为该领域首个对ORR与OS相关性进行分析的III期研究，CheckMate -649本次发布的数据提示，患者从纳武利尤单抗+化疗中早期应答与长期生存密切相关。结合CheckMate-649中国亚组整体高达近70%的ORR（CPS≥5人群：68%，全人群：66%；化疗组分别为48%和45%），这一结果显得尤为可贵。

治疗毒性谱窄、不良反应较轻
为长期高质量生存保驾护航

对于肿瘤治疗，良好的安全性是延续治疗、持续获益的前提，二者如同硬币的正反两面，互为表里、相互促进：即便治疗有效，也需要以良好的安全性来保障较低的不良反应发生率和可控的程度，从而确保患者能接受足够的治疗周期，将疗效真正转化为长生存获益。

在此方面，纳武利尤单抗作为全球首个投入临床应用的PD-1抑制剂，不仅meta分析显示其药物本身在所有PD-1/PD-L1抑制剂中毒性谱较窄、不良反应较轻⁴，在实践中也积累了大量不良反应管理经验，绝大多数不良反应可通过对症处理或药物处理得到有效控制；在CheckMate-649研究长期随访中，其联合化疗用于晚期胃癌一线未发现新的安全信号，严重不良反应发生率维持在较低水平（所有级别：26%，3~4级：19%），在中国人群中的安全性特征得到了证实，这也是研究中中国患者能取得长期生存数据的重要原因。

良好的安全性也是保障患者在治疗过程中减少不良反应、提高生活质量的基础。此前报道的CheckMate-649健康相关生活质量（HRQoL）结果也显示⁵，纳武利尤单抗+化疗组大部分患者未受到或仅受到轻微的治疗相关副作用困扰，与化疗相比不增加治疗相关的症状负担，且有降低治疗期间的HRQoL恶化风险的趋势，提示该方案具有良好的获益-风险比。

期待未来更多“长生存”福音

CheckMate-649无疑是一项具有里程碑意义的研究，如果说其达到主要终点是胃癌免疫治疗新时代的开端、在胃癌治疗研究的长河中跨过的关键一步，后续陆续发布的2年、3年、4年随访数据则进一步让我们感受到了免疫治疗独特的魅力：在大幅提升整体疗效的同时，让部分患者实现了以往难以企及的长生存，这也正是我们一直追求的目标。

我们有理由相信1年后，CheckMate-649的5年随访数据的揭晓将给我们带来新的惊喜，这不仅是我们期待已久的晚期胃癌一线免疫治疗首个5年随访数据，也将是一个新时代的开始。也期待未来在胃癌的围手术期免疫治疗、特殊人群的精准免疫治疗、更多免疫联合治疗策略等方面能取得突破性进展，让越来越多患者实现“长生存”的终极目标；相信免疫治疗在胃癌中依然大有可为。

参考文献（向上滑动查看）：

1. Shen, L. et. al. First-line (1L) nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo in patients (pts) with advanced gastric cancer, gastroesophageal junction cancer, and esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate 649 Chinese subgroup analysis 4-year (yr) follow-up. ASCO GI 2024, Poster 318.

2. Shitara, K et. al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(10):1571-1580.

3. Janjigian, YY et. al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. The Lancet, VOLUME 402, ISSUE 10418, P2197-2208.

4. Cheng Xu et. al. Comparative safety of immune checkpoint inhibitors in cancer: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2018 Nov 8.

5. Moehler, M. et al. Health-Related Quality of Life With Nivolumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Patients With Advanced Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer or Esophageal Adenocarcinoma From CheckMate 649. JCO JCO.23.00170 (2023) doi:10.1200/JCO.23.00170.

审校：Babel

排版：Babel

执行：Faline

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