跨越年龄壁垒！拉罗替尼实现儿童、成人全面覆盖，助力NTRK基因融合患者重获新生

导读

神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）基因包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别编码激酶结构域TRKA、TRKB和TRKC三种蛋白，这些蛋白通常会在神经组织中表达。这个基因家族的任意一个基因与其他基因发生了融合突变，则会导致异常活性，驱动肿瘤的发生。NTRK基因融合现已成为肿瘤治疗的理想靶点。拉罗替尼是一种TRK抑制剂，被FDA和NMPA获批用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤成人和儿童患者。近年来，经过国内外肺癌学者的潜心研究，NTRK基因融合领域进展不断。本文整理拉罗替尼治疗NTRK基因融合的最新研究发现，以飨读者。

罕见亦关键，NTRK基因融合为肿瘤患者带来生存希望

原肌球蛋白受体激酶（TRK）蛋白家族由NTRK基因编码，在胚胎发育和神经系统正常功能的维持中发挥作用。已在多种成人和儿童实体瘤中确定NTRK基因融合为致癌驱动因子¹。NTRK基因融合总发生率低，约为0.4%²，其在不同瘤种中表达有较大差异：如在肺癌、结直肠癌（CRC）中NTRK基因融合率＜5%，甲状腺癌（TC）中的发生率约为5%~25%；而在罕见肿瘤中NTRK基因融合频发，如在涎腺分泌性癌、婴儿型纤维肉瘤（IFS）中的发生率超过90%¹,³。然而，NTRK基因融合虽然罕见，但其对应的靶向药物疗效卓越。NTRK基因融合阳性患者的总生存期（OS）是非阳性患者的4倍以上⁴。拉罗替尼是全球首个包括儿童适应症的不限癌种实体瘤精准靶向药，为NTRK基因融合患者带来生命新希望。

众望所归，拉罗替尼最新临床数据再创佳绩

不限癌种，引领泛瘤种治疗迈向精准

2023 ESMO大会上公布了一项拉罗替尼在NTRK基因融合肿瘤患者的疗效和安全性汇总分析数据⁵，该研究纳入3项拉罗替尼关键试验（NCT02576431、NCT02122913和NCT02637687）的数据，共纳入289例接受拉罗替尼治疗的NTRK基因融合肿瘤成人和儿童患者，包括26种不同的肿瘤类型。274例患者可评估疗效，主要终点为客观缓解率ORR。患者接受拉罗替尼治疗时间长达75个月以上，中位起效时间为1.8个月。结果显示，拉罗替尼治疗多数类型的肿瘤均有疗效，总体ORR达66%。中位DoR为43.3个月，中位PFS为30.8个月，中位OS未达到。

图1 NTRK基因融合肿瘤患者的DoR、PFS和OS

无独有偶，2023 ESMO大会进一步分析了在3项拉罗替尼临床试验(NCT02576431、NCT02122913和NCT02122313)中93例接受拉罗替尼一线治疗的局部晚期或转移性NTRK基因融合肿瘤患者⁶，主要终点为ORR。研究显示，在92例可评估疗效的患者中，拉罗替尼ORR达78%，中位起效时间为1.8个月，中位DoR为44.5个月，中位PFS为46.2个月，中位OS未达到。

图2 NTRK基因融合肿瘤患者一线使用拉罗替尼的DoR、PFS和OS

2024 ASCO GI报告了独立审查委员会(IRC)评估的使用拉罗替尼治疗NTRK基因融合胃肠道肿瘤患者的最大队列数据⁷。该研究纳入44例在2期篮式试验（NCT02576531）中接受拉罗替尼治疗的转移性NTRK基因融合胃肠道肿瘤患者。结果显示，患者中位起效时间为1.8个月，在25例IRC可评估结直肠癌患者中，ORR为44%。中位DoR为27.3个月，中位为PFS为6.1个月，中位OS长达29.4个月。拉罗替尼在NTRK基因融合胃肠道肿瘤，特别是MSI-H结直肠癌患者表现出持久的缓解。

图3 NTRK基因融合胃肠道肿瘤患者DoR、PFS和OS数据

这些结果表明拉罗替尼对于NTRK基因融合实体瘤患者是一种快速有效的治疗选择。

拯救未来，激活儿童NTRK基因融合患者生命活力

2023 SIOP大会公布了两项研究，评估拉罗替尼在儿童NTRK基因融合肿瘤患者中的疗效。其中一项研究对拉罗替尼在两个临床试验（NCT02637687和NCT02576531）中非CNS原发性NTRK基因融合肿瘤儿童患者（年龄<18岁）数据进行分析⁸，主要终点为ORR。数据截止时，共纳入95例儿童患者。研究结果显示，儿童患者中位DoR为38.4个月，中位PFS为36.1个月，中位OS未达到，48个月的OS率为89%。

图4 NTRK基因融合肿瘤儿童患者的DoR、PFS和OS

另外一项EPI-VITRAKVI研究回顾性地评估了拉罗替尼在局部晚期或转移性婴儿纤维肉瘤（IFS）儿童患者中的治疗效果⁹。主要研究终点为治疗失败时间。非加权（p=0.0023）和加权（p=0.0058）分析均显示，相比于化疗，拉罗替尼发生治疗失败的时间更晚。拉罗替尼可分别降低79%（HR 0.21，95% CI 0.07-0.63）和85%（HR 0.15,95% CI 0.05-0.42）的治疗失败风险。2023 ASCO大会也公布了一项拉罗替尼用于新辅助治疗初诊为IFS患者的II期研究数据¹⁰，截止到2022年12月31日，来自14个中心的18例IFS患者入组，平均年龄在2个月。患者在服用拉罗替尼后，前6个周期的ORR为94%，1例患者完全缓解（CR）,16例患者部分缓解（PR）。两项研究表明，拉罗替尼在IFS患者中疗效显著，有望为患者带来更多生存获益。

图5 治疗失败时间

强效入脑，助力原发性CNS肿瘤患者无畏前行

临床研究表明拉罗替尼对NTRK基因融合的脑转移患者具有抗肿瘤活性。但对于原发性中枢神经系统肿瘤（CNS）中的报道较少。2023美国神经肿瘤学会（SNO）年会上，一项关于拉罗替尼对NTRK基因融合阳性的原发性CNS肿瘤的疗效和安全性的研究更新了长期随访数据¹¹。该研究研究数据来自2项临床试验，分别为SCOUT研究（NCT02637687）和NAVIGATE研究（NCT02576431），受试者均为NTRK基因融合阳性的原发性CNS患者。结果显示，在全部41例可评价疗效的患者中，28例儿童经RANO评估的总体ORR为29%、24周DCR为71%，其中14例儿童HGG的ORR为14%、24周DCR为71%，7例儿童LGG的ORR为57%、24周DCR为100%；13例成人经RANO评估的总体ORR为8%、24周DCR为15%。这一结果进一步明确了拉罗替尼有良好的血脑屏障穿透性。

图6儿童经RANO评估的ORR、24周DCR

图7 成人经RANO评估的ORR、24周DCR

拉罗替尼，NTRK基因融合患者的安心之选

临床实践中追求优质疗效的同时，还需要严守安全关，做到疗效与安全两手抓。临床研究结果显示，拉罗替尼在成人和儿童患者中安全性良好，未观察到明显远期用药不良反应，尤其适用于治疗时间较长的患者。拉罗替尼大部分不良反应（AE）为1~2级，常见AE包括便秘、咳嗽、恶心、乏力等。最常见3级治疗相关不良反应（TRAE）包括谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）升高等。针对拉罗替尼治疗过程中出现的不良反应，应在治疗的第1个月内每2周监测患者的肝脏功能，随后每月按照临床指标检测1次¹²,¹³。另外，拉罗替尼的骨折风险较低。STARTRK-NG研究显示，恩曲替尼相关骨折发生率为61.5%¹⁴。而拉罗替尼汇总分析中，没有发生拉罗替尼相关骨折，也没有患者因骨折中止治疗¹⁵。但鉴于神经营养因子在调节骨骼组织形成和愈合中的作用，对于具有骨折风险因素的儿科患者(如因疼痛或神经功能缺陷导致的长期卧床)，在使用NTRK抑制剂时应监测骨骼问题。

精准检测，筑牢NTRK突变诊疗根基

目前临床上NTRK基因融合抑制剂靶向治疗肿瘤疗效显著，在肿瘤治疗领域具有巨大的潜力。NTRK基因融合的识别有助于癌症的精准诊断，也有助于临床NTRK基因融合抑制剂靶向治疗方案的选择。因此推动NTRK基因融合抑制剂的临床研究和基因检测对实体瘤患者的临床获益意义重大。中国患者进行NTRK基因检测的比例仅为1.3%，低于日本（3.4%）、法国（3.7%）、德国（5.6%）等国家¹⁶。因此，亟需加强临床医生和患者对NTRK基因融合检测的认知。《中国实体瘤NTRK融合基因临床诊疗专家共识》指出，所有晚期成人实体瘤和儿童实体瘤患者均建议进行NTRK基因融合检测，并且根据不同癌种的特性采取不同的检测策略（强烈推荐）¹⁷。

NTRK基因融合检测方法包括NGS、FISH、RT-PCR和IHC。建议使用覆盖NTRK基因内含子区域的NGS DNA或者全外显子组检测作为NTRK基因融合检测的首要手段，NGS RNA或者转录组作为NTRK基因融合检测的重要补充手段。ETV6-NTRK3 FISH检测可以作为NTRK基因融合发生率高的肿瘤的确诊手段，其他类型实体瘤则不建议。RT-PCR检测可以作为NTRK基因融合发生率高的肿瘤和在已知伴侣基因的情况下的确诊手段。pan-TRK IHC可以作为NTRK基因融合发生率较低、NTRK基因不表达且常规条件下不推荐NGS DNA panel方法的癌种初筛方法。也可以作为NGS检测手段的复核手段¹⁷。

如何将现有的技术手段进行整合和统一，综合考虑多重因素，实现、NTRK基因融合检测的“最优解”是未来需要进一步探索的方向。

总结

拉罗替尼在NTRK基因融合阳性肿瘤患者中的疗效和安全性均表现良好，已被多项指南/共识推荐成为NTRK基因融合肿瘤患者的优选治疗方案。这些研究结果也再次强调了在实体瘤患者中检测NTRK基因融合的重要性。期待后续随着用药经验的不断积累，能够为拉罗替尼的临床应用提供更多循证医学建议。

参考文献（向上滑动查看）：

1. 齐长松,董坤,袁家佳,等. NTRK基因融合的检测及TRK抑制剂研究进展[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志,2022,8(2):113-121.

2. Xu Y, et al. Prevalence and clinico-genomic characteristics of patients with TRK fusion cancer in China. NPJ Precis Oncol. 2023;7(1):75.

3. Lassen U, et al. Prognostic Value of Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase Gene Fusions in Solid Tumors for Overall Survival: A Systematic Review and Meta-Analysis. JCO Precis Oncol. 2023;7:e2200651.

4. Cocco E,et al. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol 15, 731-747 (2018).

5. Drilon A, et al. Efficacy and safety of larotrectinib in a pooled analysis of patients with TRK fusion cancer. Poster presentation at ESMO 2023: Abstract 668P.

6. Hong DS, et al. Efficacy and safety of larotrectinib as first-line treatment for patients with TRK fusion cancer. Poster presentation at ESMO 2023: Abstract 667P.

7. Shen lin, et al. Updated efficacy and safety of larotrectinib (laro) in patients (pts) with TRK fusion gastrointestinal (GI) cancer. 2024 ASCO GI. Abstract 109.

8. Federman N, et al. Long-term follow-up of the efficacy and safety of larotrectinib in pediatric patients with TRK fusion cancer. Poster presentation at SIOP 2023: Abstract 339.

9. Orbach D, et al. Comparison of clinical outcomes of patients with infantile fibrosarcoma treated with Larotrectinib in the SCOUT study versus historical cohort THE EPI-VITRAKVI STUDY. Oral presentation at SIOP 2023: Abstract 193.

10. Laetsch T et al. Oral presentation at 2023 ASCO.

11. François Doz et al. Efficacy and safety of larotrectinib in TRK fusion-positive primary central nervous system tumors. Neuro-Oncology. 24(6), 997-1007, 2022.

12. 罗详冲,等. 拉罗替尼治疗NTRK基因融合阳性癌症患者的研究进展. 中国肿瘤临床. 2019;46(11):575-580.

13. 中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会,等. 拉罗替尼治疗TRK融合儿童肿瘤中国专家共识. 中国肿瘤临床. 2023;50(17):865-872.

14. Desai AV, et al. Entrectinib in children and young adults with solid or primary CNS tumors harboring NTRK, ROS1, or ALK aberrations (STARTRK-NG) . Neuro Oncol. 2022;24(10):1776-1789.

15. Laetsch TW,et al. Incidence of fractures in TRK fusion cancer patients treated with Larotrectinib. Poster presentation at ESMO 2021. Abstract 536P.

16. Kriti Jindal, et al. NTRK test usage practices in Europe and Asia: Findings from a real-world study. 2021 ESMO. abstract 102P.

17. Xu C,et al. Expert consensus on the diagnosis and treatment of NTRK gene fusion solid tumors in China. Thorac Cancer. 2022 Nov;13(21):3084-3097.

仅供与医疗卫生专业人士学术沟通使用

PP-VIT-CN-0070-1

撰写：Ruth

审校：Robert

排版：Babel

执行：Uni‍‍

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。