最新！Nature发布「2024年值得关注的7项技术」生物医学领域占5项

2024年1月22日，Nature发布了2024年值得关注的7项技术。这7项技术涵盖了“用于蛋白质设计的深度学习”、“深度伪造检测”、“大片段DNA插入”、“脑机接口”、“超级分辨率”、“细胞图谱”和“3D打印纳米材料”等前沿方向。在大片段DNA插入技术版块，中国科学院遗传与发育生物学研究所高彩霞团队成果入选。

与往年相比，今年最大的变化在于，人工智能（AI）的进步成为许多令人兴奋的技术创新的核心支撑。

（一）用于蛋白质设计的深度学习

20年前，西雅图华盛顿大学的David Baker和他的同事们取得了一项里程碑式的壮举：他们使用计算工具从零开始设计了一种全新的蛋白质——Top7。“Top7”如预测的那样折叠，但它是惰性的，无法执行有意义的生物学功能。

如今，从头蛋白质设计已经成熟为一种实用的工具，用于生成定制的酶和其他蛋白质。

这一进展很大程度上归功于将蛋白质序列和结构联系起来的日益庞大的数据集。但作为人工智能的一种形式，深度学习的复杂方法也至关重要。

“基于序列”的策略使用大型语言模型（LLM），通过像处理包含多肽“单词”的文档一样处理蛋白质序列，这些算法可以辨别现实世界蛋白质的架构剧本背后的模式。

基于序列的方法可以建立和调整现有的蛋白质特征，以形成新的框架，但对于结构元件或特征的定制设计效果较差。

“基于结构”的方法更适合这一点，2023 年这种类型的蛋白质设计算法也取得了显着进展。其中一些最复杂的使用“扩散”模型，这也是DALL-E等图像生成工具的基础。

这些算法最初经过训练，可以从大量真实结构中去除计算机生成的噪声；通过学习区分现实的结构元素和噪声，他们获得了形成生物学上合理的、用户定义结构的能力。

Baker实验室开发的RFdiffusion软件和Generate Biomedicines开发的Chroma工具利用这一策略取得了显著效果。由此产生的多功能性蛋白为工程酶、转录调节因子、功能性生物材料等蛋白质设计开辟了新的视野。

（二）Deepfake检测

公开可用的生成人工智能算法的激增使得合成令人信服但完全人工的图像、音频和视频变得简单，但结果可能会让人担心，媒体操纵的机会比比皆是。

纽约布法罗大学的计算机科学家Siwei Lyu说，他见过许多人工智能生成的与以色列-哈马斯冲突有关的“深度伪造”图像和音频。

一种解决方案是生成人工智能开发人员在模型的输出中嵌入隐藏信号，生成人工智能生成内容的水印。

其他策略侧重于内容本身。例如，一些经过处理的视频将一个公众人物的面部特征替换为另一个公众人物的面部特征，而新算法可以识别被替换特征边界处的人工制品。

（三）大片段DNA插入

2023年末，美国和英国监管机构批准了首个基于CRISPR的基因编辑疗法，用于治疗镰状细胞病和输血依赖性β-地中海贫血，这是基因组编辑作为临床工具的重大胜利。

CRISPR及其衍生物使用短的可编程RNA将DNA切割酶如Cas9引导到特定的基因组位点。在实验室中，它们通常用于使缺陷基因失效并引入小的序列变化。

精确和可编程地插入跨越数千个核苷酸的大片段DNA序列是很困难的，但新兴的解决方案可以让科学家替换有缺陷基因的关键片段或插入功能齐全的基因序列。

加州斯坦福大学的分子遗传学家Le Cong和他的同事们正在探索单链退火蛋白（SSAP）—一种介导DNA重组的病毒衍生分子，这些SSAP可以将多达2千碱基的DNA精确靶向插入人类基因组中。

其他方法利用一种名为引物编辑的基于CRISPR的方法，引入短的“着陆垫”序列，选择性地募集酶，从而将大的DNA片段精确地剪接到基因组中。

北京中国科学院高彩霞领导的研究人员开发了PrimeRoot，这是一种使用引导编辑引入特定靶位点的方法，酶可以使用这些靶位点在水稻和玉米中插入多达20千碱基的DNA。

（四）脑机接口

Pat Bennett的语速比一般人慢，有时可能会用错词。但鉴于其罹患运动神经元疾病（也称为肌萎缩侧索硬化症），以前的她甚至无法用语言表达自己，现在这是一项了不起的成就。

Bennett的康复得益于斯坦福大学神经科学家Francis Willett及其在美国BrainGate联盟的同事开发的一种复杂的脑机接口（BCI）设备。

Willett和他的同事在Bennett的大脑中植入电极来跟踪神经元活动，然后训练深度学习算法将这些信号转化为语音。经过几周的训练，Bennett 每分钟能说出125000个单词中的62个单词（是普通英语使用者词汇量的两倍多）。

研究人员还在应用基于人工智能的语言模型来加速对患者试图交流的内容的解释——本质上是大脑的“自动完成”。

该领域在其他方面也取得了进展，2021年，匹兹堡大学的 Collinger 和生物医学工程师 Robert Gaunt将电极植入一名四肢瘫痪的人的运动和躯体感觉皮层中，以提供对机械臂的快速精确控制以及触觉反馈。

（五）超级分辨率

Stefan Hell、Eric Betzig和William Moerner 因突破限制光学显微镜空间分辨率的“衍射极限”而获得 2014 年诺贝尔化学奖。由此产生的几十纳米量级的细节开启了广泛的分子尺度成像实验。

尽管如此，一些研究人员还是渴望更好的结果，而且他们正在迅速取得进展。

2022 年底，Stefan Hell团队于2022年末开发了一种名为MINSTED的方法，可以使用专门的光学显微镜以2.3ångström的精度（约四分之一纳米）解析单个荧光标记。

较新的方法使用传统显微镜提供了相当的分辨率。例如，马克斯·普朗克生物化学研究所的 Ralf Jungmann 团队在2023年开发了一种序列成像（RESI）的增强分辨率的方法，可以分辨出DNA链上的单个碱基对，使用标准的荧光显微镜实现了埃级分辨率。

（六）细胞图谱

如果你正在寻找一家咖啡馆，谷歌地图可以找到附近的选项，并告诉你如何到达那里。

在更复杂的人体景观中导航没有对等的方法，但在单细胞分析和“空间组学”方法的推动下，各种细胞图谱计划正在取得进展，可能很快就会提供生物学家渴望的全组织细胞图谱。

其中最大的——也许也是最雄心勃勃的——是人类细胞图谱（HCA）。

（七）3D打印纳米材料

在纳米尺度上可能会发生很多奇怪而有趣的事情。这可能使材料科学预测变得困难，但这也意味着纳米级建筑师可以制造出具有独特特性的轻质材料，例如增加强度、与光或声音的特定相互作用以及增强催化或能量储存能力。

有几种策略可以精确制作这种纳米材料，其中大多数使用激光诱导光敏材料的图案化“光聚合”。在过去几年中，科学家们在克服阻碍更广泛采用这些方法的局限性方面取得了相当大的进展。

一是速度。亚特兰大佐治亚理工学院的工程师Sourabh Saha表示，使用光聚合法组装纳米结构的速度比其他纳米级3D打印方法快大约三个数量级。对于实验室使用来说，这可能足够好了，但对于大规模生产或工业过程来说，它太慢了。

2019年，Saha和香港中文大学的机械工程师Shih-Chi Chen及其同事表明，他们可以通过使用图案化的2D光片而不是传统的脉冲激光器来加速聚合。

“这将速率提高了一千倍，而且你仍然可以保持这些100纳米的特征，”Saha说。

另一个挑战是，并非所有材料都可以通过光聚合直接打印，例如金属。

2022 年，位于帕萨迪纳加州理工学院的材料科学家Julia Greer和她的同事开发了一种巧妙的解决方法：她们描述了一种将光聚合水凝胶用作微尺度模板的方法；然后将它们注入金属盐，并以一种诱导金属呈现模板结构同时收缩的方式进行加工。

最后一个障碍——经济成本——可能是最难打破的。根据Saha介绍，许多光聚合方法中使用的基于脉冲激光的系统成本高达50万美元，但更便宜的替代品正在出现。例如，德国卡尔斯鲁厄理工学院的物理学家Martin Wegener和他的同事们已经探索了比标准脉冲激光器更便宜、更紧凑、功耗更低的连续激光器。

内容来源于：nature.com/articles/d41586-024-00173-x

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