mRNA疗法挽救p53功能，抑制卵巢癌肿瘤生长

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC） 是最致命的妇科恶性肿瘤， 它与 肿瘤间质密切相互作用，生长迅速，广泛转移，并表现出侵袭性病程 。 目 前的标准治疗包括手术、化疗、单克隆抗体，以及PARP抑制剂。 然而，约70%的患者在手术和化疗后3年内复发，并死于疾病进展 。这种情况在最近20年里几乎没有得到改善。

TP53（表达p53蛋白） 基因突变是人类癌症中最常见的基因突变，癌症基因组图谱研究网络揭示，高达96%的HGSOC病例以失活或截短的TP53为特征。此外，TP53突变似乎发生在卵巢癌早期，这支持了突变TP53作为这种恶性肿瘤驱动因素。

近日，法兰克福大学的研究人员在Cancer Communications期刊发表了题为： Rescue of p53 functions by in vitro-transcribed mRNA impedes the growth of high-grade serous ovarian cancer 的研究论文。

在96%的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC） 患者中存在着相同的临床表现——抑癌基因TP53发生突变。TP53基因表达的p53蛋白能够识别并修复细胞中的DNA损伤，当损伤无法修复时则诱导细胞死亡，从而防止异常细胞增殖，预防癌症发生。当TP53基因突变时，产生的突变p53蛋白失去了抑癌作用 。

在这项研究中，研究团队尝试使用mRNA来恢复正常的p53蛋白表达。他们在实验室中合成了编码正确p53蛋白的mRNA，让后将其装载到脂质体中进行递送，其可在各种人类癌细胞系中表达功能性的p53蛋白 。

接下来，研究团队从法兰克福大学医院获取了来自卵巢癌患者的肿瘤样本，并构建了患者来源的卵巢癌类器官，在接受上述mRNA治疗后，这些患者来源的卵巢癌类器官开始萎缩并死亡 。

患者来源的卵巢癌类器官（上图）在p53 mRNA治疗后萎缩并死亡（下图）

为了进一步测试该mRNA疗法是否在体内有效，并能对抗卵巢癌的腹部转移，研究团队将人类卵巢肿瘤细胞植入小鼠的卵巢中，构建了卵巢癌小鼠模型，并在一段时间后向这些小鼠体内注射了mRNA脂质体 。

结果显示，这些mRNA在小鼠模型体内产生了大量功能性p53蛋白，它们卵巢中的肿瘤和转移几乎完全消失了 。

研究同意的表示，这项研究中的mRNA疗法之所以如此成功，部分原因是mRNA技术的进步，通过对mRNA的修饰，大大延长了其寿命，该研究中的mRNA可在小鼠体内表达两周之久。此外，经过修饰的mRNA没有引发炎症反应 。

总的来说，这项研究表明，使用mRNA在体内表达p53蛋白有望成为高级别浆液性卵巢癌（HGSOC） 的潜在治疗策略，也为p53功能的分子机制及其在卵巢癌治疗中的相关性提供了有价值的见解。

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12511