Nat Commun | 华中科技大学丁彬彬教授课题组揭示ATG14做为自噬受体介导脂滴自噬

脂滴是一种单层磷脂膜包裹的细胞器，主要负责存贮中性脂如甘油三酯、胆固醇等。研究发现脂滴在抗病毒和细菌感染免疫反应中也发挥着重要作用。成熟的脂滴可通过脂解（lipolysis）和脂滴自噬（lipophagy）两种途径降解。

2024年1月20日，华中科技大学同济医学院基础医学院生物化学与分子生物学系、华中科技大学细胞架构研究中心丁彬彬教授课题组在Nature Communications发表题为“ATG14 targets lipid droplets and acts as an autophagic receptor for syntaxin18-regulated lipid droplet turnover”的研究论文，揭示了自噬蛋白ATG14定位脂滴，调控脂滴自噬的机制和功能。

脂滴自噬属于选择性自噬，通过自噬体特异性的识别和包裹脂滴，并与溶酶体融合降解。最新的研究发现氧化固醇结合蛋白相关蛋白8（ORP8）作为脂滴自噬的特异性受体，介导自噬体对脂滴的识别。然而，是否还有其他定位在脂滴上的蛋白可以作为受体介导自噬体对脂滴的特异性识别还有待进一步探索。鉴定新的脂滴自噬受体，并阐明其作用机制和生理功能，对于更深入系统的了解脂滴自噬的发生机制和功能有着重要的意义。

ATG14是自噬起始复合物PI3KC3-C1的重要成员，与VPS34、Beclin1和p150形成PI3KC3-C1复合物，介导磷脂酰肌醇3-磷酸（PI3P）的产生，以此来启动自噬前体的形成。在最终自噬体与溶酶体融合的过程中，多聚状态的ATG14直接与STX17-SNAP29复合物结合，促进自噬体与溶酶体融合。除了与自噬体膜结合外，ATG14还被发现可能定位于脂滴上。在动物水平上，ATG14的缺失会减弱肝脏自噬并升高甘油三酯浓度，而过表达ATG14会导致甘油三酯浓度降低。然而ATG14能否定位脂滴及其靶标机制目前还不清楚，ATG14定位脂滴在脂滴自噬激活过程中扮演怎样的角色还有待研究。

本研究中，丁彬彬课题组利用免疫荧光和免疫金电镜等技术发现ATG14可以定位脂滴。过表达ATG14导致细胞内脂滴数目和甘油三酯含量显著下降，这一过程依赖于细胞自噬。GST-pull down和Co-IP等实验证明ATG14与多个LC3/GABARAPs家族蛋白相互作用。分析氨基酸序列和突变试验发现ATG14通过其自身的LC3/GABARAPs结合域（LC3 interaction region, LIR）与LC3相互作用。接下来作者发现在Atg14 KO细胞中回补野生型ATG14会导致细胞中脂滴数量和甘油三酯含量减少，而回补LIR突变体没有影响，说明ATG14作为自噬受体介导脂滴自噬的发生。进一步研究鉴定出Syntaxin 18（STX18）定位于脂滴，做为脂滴自噬的负调控因子。STX18与ATG14直接相互作用，抑制PI3KC3-C1复合物的形成和ATG14-LC3的相互作用，从而阻止脂滴自噬的发生。最后，本研究还发现冠状病毒M蛋白可以劫持STX18，抑制STX18-ATG14的相互作用，诱导ATG14介导的脂滴自噬降解脂滴定位的抗病毒蛋白Viperin，抑制宿主抗病毒反应。

模式图：ATG14定位脂滴，作为受体介导脂滴自噬。STX18通过与ATG14相互作用抑制脂滴自噬。

本研究揭示了ATG14-STX18调控脂滴自噬的发生机制，及其在抗病毒反应中的重要作用，为后续更深入的探索脂滴自噬在病毒感染中的作用及研发抗病毒药物提供理论基础。

基础医学院2019级博士研究生袁桢、湖北疾病预防控制中心蔡昆和药学院李佳佳为本文共同第一作者，丁彬彬教授为论文通讯作者。该研究得到国家自然科学基金面上项目、重大研究计划“细胞器互作网络及其功能研究”培育项目和国家自然科学基金联合基金重点支持项目的资助。

丁彬彬教授近年来以通讯作者在国际期刊发表5篇研究论文，其中包括Nature Communications（2024）、EMBO Journal（2023）、Cell Reports（2023）、Cell Discovery（2023）及美国微生物学会旗舰期刊mBio（2022）。现实验室因为发展需要招聘博士后（年薪35-45万）和科研助理（年薪10-15万），欢迎感兴趣的学生/学者邮件来询（dingbinbin1988@163.com）

本期来源：AutophagyAdvances

本期编辑：horizon