ASTRUM-004最新结果荣登Cancer Cell！斯鲁利单抗联合化疗为sqNSCLC带来获益

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晚期鳞状非小细胞肺癌迎来新希望

撰文张榕莘

近日，由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授团队牵头开展的Ⅲ期ASTRUM-004研究成果发表于Cancer Cell杂志，该研究旨在探究斯鲁利单抗联合化疗治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者的疗效和安全性。此前，基于ASTRUM-004研究和ASTRUM-005研究的出色数据，斯鲁利单抗获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于sqNSCLC和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗，此次数据的更新进一步支持了斯鲁利单抗在sqNSCLC的应用。

图1：研究首页截图

突破！斯鲁利单抗联合化疗的疗效令人鼓舞

研究纳入了537例ⅢB-Ⅳ期驱动基因阴性sqNSCLC初治患者，以2：1比例随机分配至斯鲁利单抗组（n=358）和对照组（n=179），分别接受斯鲁利单抗/安慰剂+化疗治疗（具体用药方案如图2所示），并按照PD-L1表达水平、种族和疾病分期将患者进行分层。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、安全性及生物标志物探索等。

图2：研究设计

▌主要终点：PFS持续获益

第一次中期分析时即达到了PFS主要终点，在第二次中期分析中，PFS仍持续获益（表1），与对照组相比，斯鲁利单抗组的中位PFS显著延长（8.3个月vs5.7个月），且疾病进展或死亡风险降低47%（HR：0.53，95% CI：0.42-0.67，P＜0.001）（图3）。此外，亚组分析结果显示出一致的PFS获益（其中亚裔亚组的中位PFS长达9.9个月）。这表明，无论患者PD-L1表达水平、种族和疾病分期的情况如何，斯鲁利单抗都能够显著降低疾病进展或死亡的风险，延缓疾病发展并改善预后。

表1：第1次中期分析和第2次中期分析的PFS结果

图3：第2次中期分析的PFS结果

▌次要终点：中位OS长达22.7个月！

在OS最终分析中，中位随访时间为31.1个月时，与对照组相比，斯鲁利单抗组的中位OS更长（22.7个月vs18.2个月），死亡风险降低27%（HR=0.73，95%CI：0.58-0.93，P=0.010），这表明斯鲁利单抗的加入延长了患者的生存时间，体现出明显的生存获益。

此外，在肿瘤缓解方面，第2次中期分析时，斯鲁利单抗组和对照组的ORR分别为60.1%（95%CI：54.8%-65.2%）和40.2%（95%CI：33.0%-47.8%），中位DoR分别为11.1个月（95%CI：8.3个月-15.3个月）和5.5个月（95%CI：4.5个月-7.0个月）（HR：0.43，95%CI：0.30-0.63），斯鲁利单抗组的肿瘤缓解情况得到改善。

▌安全性可控

在安全性方面，斯鲁利单抗组和对照组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为98.9%和98.3%，其中，≥3级TRAE发生率分别为84.4%和79.9%。最常见的≥3级TRAE是中性粒细胞减少症（14.8%vs14.5%），贫血（12.0%vs10.6%）和白细胞减少症（10.1%vs11.2%），总体而言，斯鲁利单抗联合化疗相较于对照组未明显增加严重的毒副反应，也未观察到新的安全性信号，安全性可控。

sqNSCLC精准治疗的探索之路

sqNSCLC是一种独特的非小细胞肺癌亚型，占非小细胞肺癌（NSCLC）的25%-30%[1]，其驱动基因突变发生率较低（仅有10%的患者发生EGFR突变、ALK重排或ROS1重排[2，3]），因此，sqNSCLC靶向治疗方案少，目前治疗方案主要为化疗，中位OS不足1年[4]，亟需更有效的治疗方案对其进行精准治疗。

既往研究证明，与单独化疗相比，免疫治疗联合化疗在晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗疗效更佳，包括帕博利珠单抗、cemiplimab、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗等。除此之外，斯鲁利单抗是我国自主研发的创新型PD-1抑制剂，它是一种人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体，具有独特的PD-1受体识别模式，且对PD-1受体具有高结合亲和力，其能够与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。

因此，斯鲁利单抗在多个瘤种均取得突破性获益，同时，这项研究结果的更新也为斯鲁利单抗精准治疗sqNSCLC提供了证据，为sqNSCLC靶向治疗方案不足的困境带来曙光，也展示了中国创新药行业正在蓬勃发展，为肿瘤治疗的版图开疆拓土。

小结

对于sqNSCLC初治患者，斯鲁利单抗联合化疗是一种具有前景的治疗策略，与单独化疗相比，其能够显著改善PFS和OS，且安全性可控，这为sqNSCLC的精准治疗带来突破性进展。

参考文献：

[1]Socinski, M.A., Obasaju, C., Gandara, D., Hirsch, F.R., Bonomi, P., Bunn,P.A., Jr., Kim, E.S., Langer, C.J., Natale, R.B., Novello, S., et al. (2018).Current and Emergent Therapy Options for Advanced Squamous Cell Lung Cancer. J. Thorac. Oncol. 13, 165–183.

[2]Yakobson, A., Mor, T., Dina, L., Roisman, L.C., Levin, D., Alguayn, W.,Morgenstern, S., Rouvinov, K., Peled, N., and Kian, W. (2020). ROS1 in Squamous Non-Small Cell Lung Cancer—Combined Immunotherapy (PD1/CTLA4) or Targeted Therapy? J. Cancer Ther. 11, 365–370.

[3]Socinski, M.A., Obasaju, C., Gandara, D., Hirsch, F.R., Bonomi, P., Bunn,P., Kim, E.S., Langer, C.J., Natale, R.B., Novello, S., et al. (2016).Clinicopathologic Features of Advanced Squamous NSCLC. J. Thorac. Oncol. 11, 1411–1422.

[4]Scagliotti, G.V., Parikh, P., von Pawel, J., Biesma, B., Vansteenkiste, J.,Manegold, C., Serwatowski, P., Gatzemeier, U., Digumarti, R., Zukin,M., et al. (2008). Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabinewith cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients withadvanced-stage non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 26,3543–3551.

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责任编辑：Sheep

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