BioNTech /映恩：冲击百亿美元市场！合作开发的第三代 Trop2 ADC药物获FDA快速通道指定

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2024年1月31日，BioNTech和映恩生物（“DualityBio”）共同开发的BNT325/DB-1305获美国食品药品监督管理局（“FDA”）授予快速通道指定，用于治疗既往接受过一到三种全身治疗方案的铂类耐药卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。

2023年8月，BioNTech和映恩生物达成扩展合作协议，在全球范围内（不包括中国大陆、中国香港特别行政区及中国澳门特别行政区）共同推进第三个抗体偶联药物（ADC）候选药物 DB-1305 的开发、生产和商业化。这次合作是基于两家公司于2023 年 4 月宣布的战略合作关系的进一步拓展，尚未披露具体合作金额。

此前，双方曾就两款ADC管线DB-1303及DB-1311达成独家许可和合作协议。根据协议条款，映恩生物将获得总计1.7亿美元的首付款，并有望获得总金额超过15亿美元的开发、注册和商业化里程碑付款，以及未来潜在销售净额的单位数至双位数比例的提成作为特许权使用费。

关于BNT325/DB-1305

DB-1305是基于映恩生物专有的DITAC平台构建的第三代 Trop2 ADC 分子，通过酶促切割的四肽接头将抗Trop-2抗体与新型拓扑异构酶I抑制剂P1021偶联而成的靶向ADC药物。临床前数据和初步临床数据表明，无论表达水平如何，BNT325/DB-1305都具有靶向实体肿瘤TROP2受体的潜力，具有可控的安全性和潜在的扩大治疗窗口。

目前，该药物正在进行一项 1/2 期研究，在表达 TROP2 的晚期实体瘤患者进行评估，结果显示：在标准治疗失败表达trop2的实体瘤患者中，DB-1305展示出令人鼓舞的抗肿瘤信号，客观缓解率为 30.4%，疾病控制率为 87.0%。

关于靶向Trop2 ADC

TROP2 是一种跨膜蛋白，在多种高发或难治癌症中过度表达，异质性低；同时也作为与其他治疗方式（如化疗、靶向治疗和免疫治疗）结合成的潜在联合治疗组合中的支柱，在各种临床前及临床研究中显示出协同抗肿瘤活性。由于TROP2 蛋白过度表达与多种癌症有关，包括数种最高发或难治的癌症，如乳腺癌（BC 尤其是TNBC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、胃癌（GC）、卵巢癌（OC）、结直肠癌（CRC）、尿路上皮癌（UC）、胰腺癌（PC）、子宫颈癌（CC）、去势抗性前列腺癌（CRPC）、头颈鳞状上皮细胞癌（HNSCC）和子宫内膜癌（EC），因此创新型TROP2 ADC 具备广谱肿瘤治疗的潜力。

不同癌种中TROP2 表达情况

TROP2由细胞外结构域、单个跨膜结构域和细胞内区域组成。TROP2 通过调节钙信号和细胞周期蛋白的表达以及减少纤连蛋白的粘附来促进细胞生长、增殖和肿瘤转移：

• 丝氨酸残基（S303）被蛋白激酶C（PKC）磷酸化，促进磷脂酶C（PLC）将4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解为肌醇1，4，5-三磷酸（IP3）和去乙酰甘油（DAG）。IP3 与IP3 受体相互作用，导致钙离子从内质网释放，激活有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK），随后增加磷酸化的细胞外信号调节激酶（ERK）1/2 水平。激活的ERK 信号导致诱导激活蛋白1（AP-1）转录因子，AP-1 是肿瘤发生过程中肿瘤相关靶基因的关键调节因子。自由Ca2+和DAG 的增加也可以反过来以正反馈的方式激活PKC，并导致NF-κB 途径的激活；

• TROP2 协助细胞质RACK1定位到细胞膜上，使其接近整合素β-1，减少纤维蛋白与整合素β-1的结合，从而降低细胞粘附力，促进细胞侵袭和转移；

• 几种酶如TNF-α转换酶（TACE）、y-分泌酶、预设蛋白1/2（PS-1，PS-2），参与TROP2 蛋白的裂解，裂解的两种产物：细胞内结构域（ICD）和细胞外结构域（ECD）。β-catenin与ICD 在细胞核内共定位，并上调下游细胞周期蛋白D1 和c-myc 的表达，从而导致细胞生长。

公开资料显示，2022 年Trodelvy（戈沙妥珠单抗）创造了6.8 亿美元的收入，而年度成本仅37.27 万美元，净利率近100%；由2022 年起按复合年增长率57.6%增长，2030 年全球TROP2 ADC 市场规模将达到259 亿美元。

全球TROP2 ADC 市场规模

2022 年，国家药监局批准Trodelvy 后，中国的TROP2 ADC 市场预期将增长，2023 年起按复合年增长率103.0%增长推测，2030 年将达到人民币236 亿元。

中国TROP2 ADC 市场规模

据不完全统计，目前全球在研的TROP2 ADC约50余种，进度最快的TROP2 ADC 是吉利德的戈沙妥珠单抗，后线治疗TNBC、HR+/HER2-BC 以及UC的适应症均已在美国获批。

截至目前，处于III期以上阶段的候选药物有4款，除吉利德的戈沙妥珠单抗外，分别是科伦博泰/默沙东的SKB264、以及第一三共与阿斯利康联合开发的DS-1062（datopotamab deruxtecan，Dato-DXd）、恒瑞的SHR-A1921。

主要TROP2 ADC 设计及数据对比

关于BioNTech

根据BioNTech此前公布的2023年第二季度财报中显示，第二季度收入为166.7百万欧元，同比2022年第二季度的3196.5百万欧元下降94.75%。在失去了新冠疫苗这一盈利点之后，BioNTech开始寻求新的收入来源；于是，通过合作授权获得“有潜力的”资产就成为了BioNTech目前的选择。

据不完全统计，截止目前，BioNTech发生23笔合作，可统计首付款共5.83亿美元，总交易金额45.57亿美元；近两年瞄准多家国内企业。

关于映恩生物

映恩生物是一家临床阶段的创新生物药公司，专注于为癌症和自身免疫性疾病患者研发新一代ADC治疗药物。映恩生物已成功构建了多个具有全球知识产权的新一代ADC技术平台。基于对疾病生物学机制的深入研究和探索，映恩生物已有四个国际多中心（MRCT）临床阶段项目，并拥有十多项处于临床前阶段的创新项目。此外，映恩生物正在继续研发其新型蛋白质工程和ADC技术，以开发下一代“超级ADC”分子，包括不同有效载荷类别、双特异性ADC和双有效载荷ADC。

参考资料

1、各公司官网

2、兴业证券、华安证券

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