Ki-67值越高，肿瘤越易复发转移？读懂病理常见指标， 诊断预后不单一

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正确运用Ki-67， 判断预后指标不单一

撰文丨吕雄

Ki-67是病理报告上的常见指标，不少肿瘤患者发现自己的报告中该指标明显高于正常值，上网搜索到的内容都说“Ki-67代表肿瘤细胞的增殖速度，数值越高则肿瘤细胞越活跃，预后越不好”，一时忧心忡忡，感觉大事不妙。事实究竟是怎么样的？我们一起来看看。

病理报告中Ki-67是什么？有什么意义？

Ki-67（基因名为MKi-67）主要定位于细胞核，是一种在细胞分裂时表达的蛋白质，被广泛用作细胞增殖的标记。最初以其被发现所在的城市德国基尔市（Kiel）命名，并且数字“67”源自于抗体筛选实验中96孔板的第67个孔。正常生理条件下，Ki-67的表达水平从细胞有丝分裂的G1期开始逐渐增加，直到S期、G2期，然后在M期之后迅速降低，最终在G0期（静止期）基本不表达[1-4]。

Ki-67的表达水平越高说明处于分裂阶段的细胞比例越高。在肿瘤组织中，Ki-67表达较高，而在正常组织中几乎不表达。病理学中医生通过显微镜观察到的Ki-67阳性细胞（表达Ki-67的细胞）百分比来评估细胞增殖活性。通常情况下将Ki-67指数高于20%的患者定为高表达患者，比如Ki-67指数为58%，则表示活检时所取恶性组织中有58%的细胞处于分裂生长状态。该比例越高，肿瘤生长越快，突变概率和产生耐药突变的概率也越高。

举个例子进行简化说明，假设某肺癌病理组织中有1万个细胞，癌细胞数量翻一倍所需时间为3个月，如果Ki-67是15%，也就是组织中有1500个癌细胞，经过3个月，该组织中会有3000个癌细胞，再经过3个月则为6000个癌细胞，达到一万个癌细胞数量所需时间不到九个月。如果Ki-67是50%，也就是组织中有5000个癌细胞，只需经过3个月时间就会达到10000个癌细胞，速度比前者快很多。

不同类型肿瘤中，高Ki-67值的意义有何不同？

病理报告中Ki-67常用百分数表示[5-9]，范围在0%－100%之间。有时Ki-67百分比用加号表示，Ki-67（+），表示阳性细胞比率低于10%；Ki-67（++），表示阳性细胞比率在10%-50%之间；Ki-67（+++），表示阳性细胞比率高于50%。

那么在不同类型肿瘤中，高Ki-67值的意义有什么不同？

■非小细胞肺癌

肺癌患者中男性的总体生存率低于女性，对此许多研究都集中在雌激素的作用，以解释女性较高的存活率，但很少有人关注雄激素的作用。有研究显示，雄激素受体（AR）表达与预后并非独立相关，Ki-67也与死亡和复发的风险比显著升高相关。

AR表达改变了Ki-67对预后的影响，因此当两者都表达时，与复发或生存无关。Ki-67只与较差的结果有关，而单纯AR状态与预后无关。尽管机制尚不清楚，AR状态似乎否定了Ki-67高和预后差的关联。另有研究表明，Ki-67表达与肺癌分化程度、淋巴结转移有关。而Ki-67高表达组2年无瘤生存率（44.72%）略低于低表达组（56.56%），但差异无统计学意义（P>0.05）。

■乳腺癌

Ki-67可准确判定乳腺癌是否出现转移，而EGFR更利于评估乳腺癌患者的生存、复发情况，可将Ki-67、EGFR联合检测用于乳腺癌预后的评估中，为临床诊治提供参考。然而，国际乳腺癌研究组试验（IBCSGT）VIII和IX中，对于内分泌反应型淋巴结阴性患者，在内分泌治疗基础上添加CMF方案化疗，Ki-67表达水平没有预测价值。

■胃癌

Ki-67在胃癌中没有预后价值，但可能是肿瘤内异质性的一个潜在指标。

■淋巴瘤

对于淋巴瘤，Ki-67值并不是越高预后越不好。比如伯基特淋巴瘤的Ki-67指数高达100%，几乎100%的肿瘤细胞都处在活跃的分裂期当中，然而伯基特淋巴瘤却有相对较高的治愈率。所以，Ki-67指数和预后的关系要依据不同的肿瘤分型来判断。

■卵巢癌

血清人附睾蛋白4（HE4）、Ki-67水平能够作为诊断卵巢癌的指标，两者联合诊断价值更高。血清HE4<140pmol/L、Ki-67<50pg/mL患者预后相对较好。

■结直肠癌

联合血清肿瘤标志物和Ki-67的生存分析结果提示，结直肠癌均阴性时病人预后最好，单阳性时次之，均阳性时最差（均P<0.01）。

正确运用Ki-67， 判断预后指标不单一

在同一种分型中，Ki-67越高不一定意味着预后越差。尽管通常对化疗敏感的是处于细胞生长周期中的细胞，而G0期的细胞对化疗不太敏感，但高Ki-67阳性率的肿瘤往往对化疗更敏感，因此化疗效果可能更好[10]。

■Ki-67并非唯一预后指标

其它指标包括肿瘤大小、病理类型、分级程度，所有的指标在一起，才能综合判断肿瘤的预后。如果Ki-67阳性率大于20%，也不要特别紧张，还要结合其他的相关指标，才能够有效地判断肿瘤预后。

■Ki-67解读结果可能有误差

Ki-67的计算一般是靠人工来数多个视野下阳性细胞的数量，然后取平均值来得出，这是一项很繁重的工作，很多情况下病理医生凭经验估算，因此主观的因素起了较大的作用。

另外Ki-67受其它因素影响，目前尚无统一的判断和评价指南，许多因素都可能导致Ki-67评估的差异，如标本类型、固定类型、冷缺血时间以及固定时间。因此，目前并没有确切统一的标准来衡量Ki-67的表达高低，Ki-67目前仍有一些临床实际问题尚未解决，广大患者对较高的Ki-67值不必过于恐慌。

参考文献：

[1]Scholzen T,Gerdes J.The Ki-67 protein:from the known and the unknown.J Cell Physiol.2000;182(3):311-322。

[2]Heinzelmann-Schwarz VA,Jäger W.Ki-67 expression pattern and its relevance for endocrine resistance in breast cancer.Pathology.2019;51(2):127-128。

[3]Cheang MC,Chia SK,Voduc D,et al.Ki-67 index,HER2 status,and prognosis of patients with luminal B breast cancer.J Natl Cancer Inst.2009;101(10):736-750。

[4]Gudlaugsson E,Skaland I,Janssen EA,et al.Comparison of the effect of different techniques for measurement of Ki-67 proliferation on reproducibility and prognosis prediction accuracy in breast cancer.Histopathology.2012;61(6):1134-1144。

[5]Correlation between expression of LRP16,Ki-67 andEGFR and breast cancer clinical pathologic factors and prognosis.Eur Rev Med PharmacolSci.2017。

[6]J Surg Oncol.2016Jan;113(1):46-54.Ki-67--An unsuitable marker of gastric cancer prognosisunmasks intratumoral heterogeneit。

[7]Horm Cancer.2018Aug;9(4):288-294.Androgen Receptor and Ki-67 Expression and Survival Outcomes inNon-small Cell Lung Cancer。

[8]Rom J Morphol Embryol.2018;59(1):227-233.Expression and significance of Ki-67 in lung cancer。

[9]Histopathology.2013Nov;63(5):696-703.PBK/TOPK expression in non-small-cell lung cancer:itscorrelation and prognostic significance with Ki-67 and p53 expression。

[10]李治中，她说+深呼吸+癌症·新知+癌症·真相，清华大学出版社，2019-03-01。

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审核专家：徐蔚然教授

责任编辑：Sheep

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