生物材料，斯坦福大学最新Nature系列综述！

过继性细胞疗法（Adoptive Cell Therapy，ACT）在治疗晚期血液恶性肿瘤方面的显著疗效。ACT是一种免疫疗法形式，涉及体外扩增患者自身（或免疫相容的捐赠者的）免疫细胞，这些细胞经过基因工程处理后再注入患者体内。其中，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是ACT的一种形式，在治疗难治性、复发性或难治性B细胞恶性肿瘤的患者中取得了高度的完全康复率，有时与其他疗法结合使用。

这方面的令人瞩目的成功导致了迄今为止有六种CAR T细胞癌症疗法获得了美国食品药品监督管理局的批准，同时还有许多有前途的类似策略的临床试验正在进行。然而，ACT的广泛实施仍然面临着一些挑战，例如需要过继大量的免疫细胞、治疗的安全性和确保转移细胞有效传递到感兴趣的组织等问题。这些障碍限制了ACT在治疗血液恶性肿瘤方面的应用。为了解决这些问题，研究人员正在使用一系列基于生物材料的解决方案，以改善用于ACT的免疫细胞的生产、传递和效果。

2024年1月26日，斯坦福大学的Eric A. Appel和Abigail K. Grosskopf等人，总结了生物材料在ACT制造和传递中的应用，同时突出了目前和未来可能改善ACT临床结果的基于材料的方法。该综述以“Biomaterials to enhance adoptive cell therapy”为题，发表在Nature Reviews Bioengineering上。共同第一作者是斯坦福大学的Noah Eckman,Anahita Nejatfard和芝加哥大学的Romola Cavet。

【关键要点】

• 生物材料在生产、工程化和传递多种用于过继性细胞疗法（ACT）的免疫细胞类型方面具有重要应用。

• 三维支架、人工抗原呈递细胞以及体内生产预计将提高ACT的可靠性和可扩展性，同时降低其成本和生产时间。

• 局部传递和缓释配方，包含刺激协同因子，降低了当前已批准的ACT相关风险。

• 利用生物材料实现的ACT的应用范围可以扩展到非肿瘤领域，如自免疫性疾病和传染性疾病。

图1 | 生物材料与过继性细胞疗法的发展。

【ACT面临的障碍】

1. 昂贵且复杂的制造过程：尽管过继性细胞疗法在治疗血液恶性肿瘤方面取得了成功，但当前的ACT范式面临一系列临床和工程问题。制造过程包括收集患者的免疫细胞，进行复杂的制造过程，包括纯化、激活、工程化（对于工程细胞的情况）、扩增到临床剂量所需的数量、配方、质量控制以及注入患者体内。该制造过程通常需要3-5周，而患者的健康状况在此期间通常会恶化。治疗的复杂性导致了高昂的成本，限制了ACT的大规模应用。

2.安全性问题：大多数ACT在市场上存在严重的不良效应风险，特别是系统性炎症反应综合症，如细胞因子释放综合症（CRS）。CRS的症状包括持续发热、低血压、高铁蛋白血症和器官功能障碍。此外，CAR T细胞疗法还可能导致免疫效应细胞相关的神经毒性综合症（ICANS）等安全问题。这些安全问题使得患者面临潜在的风险。

3.实体瘤中的疗效受限：尽管CAR T细胞在治疗B细胞恶性肿瘤方面取得了显著成功，但在治疗实体瘤方面面临挑战。实体瘤细胞上的多样性抗原使得设计能够有效靶向大多数瘤细胞的CAR变得困难。此外，固体瘤细胞的有限淋巴细胞浸润也对ACT的疗效构成了挑战。免疫抑制的肿瘤微环境是有效免疫疗法的主要障碍，因为肿瘤中存在大量的免疫抑制性细胞和蛋白质，导致淋巴细胞功能受损。这些挑战需要开发技术来限制转移细胞到特定的免疫环境，并保持其对肿瘤的反应性。

图2 | 利用生物材料可以解决的过继性细胞疗法当前面临的挑战。

【生物材料在ACT中的应用】

1.生物材料在ACT制造中的作用：生物材料已经成为制造基于细胞的治疗的重要工具。通过使用基于生物材料的细胞培养和转导策略，可以提高ACT的可伸缩性、吞吐量、可靠性和灵活性。

2.生物材料的机械性能：生物材料的机械性能对其与免疫细胞的相互作用起着调节作用。材料的弹性模量、剪切模量等机械性能可以影响免疫细胞的迁移、表型和活动。生物材料的力学特性可以通过流变学技术进行测量，包括储存模量（G′）、损失模量（G″）等。

3.结构层次和孔隙大小：生物材料具有结构层次，其聚合物网格大小和孔隙大小对其作为细胞支架的性能有重要影响。通过调控孔隙和网格大小，可以优化细胞在支架内的运动、营养物质的扩散以及废物的排出。

4.生物材料在细胞培养和基因工程中的应用：生物材料可以用于改进细胞培养和遗传工程，包括软性水凝胶到刚性大孔支架的范围。这些材料可以帮助细胞的收获、转导和扩增，同时提高治疗效果。

5.抗原呈递和细胞分化：生物材料可被修改以模拟抗原呈递过程，优化免疫细胞的响应。此外，生物材料还可以用于引导干细胞分化为T细胞或自然杀伤细胞，为再生医学和免疫疗法提供新的可能性。

6.纳米颗粒介导的转导：纳米颗粒可用于转导CAR T细胞，克服了与基于逆转录病毒的方法相关的挑战，提高了转导效率并降低了安全风险。

7.体内制造：将ACT的细胞制造过程移到体内，通过生物材料在治疗部位共聚细胞、转导剂和激活信号，可以加速和简化治疗过程。例如，通过植入基于海藻酸盐的冰冻凝胶支架，可以在治疗部位生成T细胞，促进T细胞的扩增和基因转导。

图3 | 生物材料在过继性细胞疗法制造中的用途。

【生物材料在ACT传递中的应用】

1.生物材料在ACT中的应用：对于在体内形成长效储存库的植入材料，材料的降解速率决定了修改的细胞释放和/或定向到靶位点的速率。植入的生物材料必须能够承受体内的压缩力、互动动力学以及复杂多样的环境。对于在体外生成用于ACT的细胞的生物材料，可以将与生成的细胞相互作用的生化信号整合到生物材料中，以增强ACT的传递或功效。

2.生物材料在体内使用的性质：细胞负载的生物材料的物理和机械性质可以控制细胞进入体内的速率。材料的降解速率不仅决定转移的T细胞（和/或其他载体）多快到达目标位点，还决定它们在宿主体内的停留时间。特定的流变性质被发现与材料存储模块、屈服应力和零剪切粘度的增加相关，这些指标与物理和共价交联水凝胶中的在体持久时间增加有关。

3.化学性质对材料降解的影响：交联的化学性质也影响材料的降解，例如，藻酸凝胶依赖于钙或其他二价阳离子的添加来引发交联。某些生物材料，如胶原，具有较低的免疫原性，但在暴露于湿气后会失去机械强度和结构稳定性。不同的合成材料，如聚乙二醇（PEG），对清除具有抗蛋白酶作用，具有缓慢水解动力学等优势。

4.转移细胞、材料成分和相关生物分子的药代动力学：药代动力学对于了解CAR T细胞ACT的效果至关重要，包括细胞输注的几个阶段，如细胞数量的初始下降、大约2周的种群扩张期以及随后CAR T细胞数量的急剧下降。

5.生化信号的应用：通过生化信号（如细胞因子、抗体等）来解决ACT的主要挑战，包括生成足够数量的自体工程细胞、在体内实现这些细胞的长期功能稳定性以及使其渗透到免疫抑制的肿瘤微环境中。生化信号，特别是细胞因子和免疫信号分子的共输送，被用来提高T细胞的增殖和活性。

6.目前的方法：针对ACT的传递，目前正在开发各种可植入、可注射和仿生的生物材料。植入材料（implantable scaffolds）、可注射的水凝胶（injectable hydrogels）、纳米材料（nanomaterials）和仿生生物材料等多种技术为ACT提供了各自的优势和挑战。

图4 | 生物材料在传递免疫细胞治疗中的应用。

【总结展望】

通过使用生物材料，可以设计新的治疗方法，以降低不良效应，提供对ACT制造和传递过程中细胞表型的精确控制，并与现有的免疫疗法协同作用。临床上使用的许多ACT都会导致细胞因子释放引起的严重不良效应，如细胞因子释放综合症（CRS）和脑部神经毒性（ICANS）。生物材料的潜在解决方案包括控制细胞从材料储库中进入体内的速率，从而减缓T细胞在血液中数量迅速增加的现象，并调节细胞药代动力学以减轻细胞因子反应。在设计有效的ACT时，OTOT毒性是一个常见的障碍。生物材料可以通过有效引导转移的细胞到达目标位置，减少细胞暴露于其他身体组织，从而预防或减轻OTOT毒性。

生物材料的解决方案可能特别适用于治疗在受限或免疫特权体位的固体肿瘤，如大脑或眼睛。通过局部注射ACT取得的临床试验取得了有望的结果，表明使用缓慢释放的储库可以精确控制转移的T细胞的生物分布，从而提高在受限区域的肿瘤细胞清除效果。传递的T细胞的表型是有效ACT的重要决定因素。生物材料可以作为模块化平台，协助共递送其他治疗分子，如IL-15或IL-7，以丰富转移的T细胞群体，并通过联合制造或共递送细胞和治疗剂，使转移的细胞高度暴露于感兴趣的治疗剂。

尽管生物材料策略显示出增强ACT潜力的希望，但仍存在一些重要挑战，包括安全性、可扩展性和监管批准。目前，生物材料用于ACT的评估仅在临床前研究中进行，因此需要解决可扩展和安全的材料方案才能在临床上应用。此外，新的材料和治疗模式的整合可能需要额外的监管要求，以确保其安全性和优越性。考虑到生物材料技术的发展，未来可能会出现更多具有现成能力的ACT。

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https://doi.org/10.1038/s44222-023-00148-z

来源：BioMed科技
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