患儿克雷伯菌肺炎，对多种药物耐药，怎么治？

*仅供医学专业人士阅读参考

头孢他啶-阿维巴坦在儿童中的使用策略

撰文 |蔡泽政

医生：

蔡药师，昨日病区收治了一个3月大患儿，既往出生时外院诊断“新生儿窒息、新生儿肺炎”，并在治疗期间曾行气管插管辅助呼吸，曾洗后使用过多种抗菌药物。上月在我科住院，当时痰液检出肺炎克雷伯菌，药敏结果显示除了，其余试验药物全部耐药，当时考虑定植菌，使用-他唑巴坦治疗1周，肺部啰音、咳嗽程度稍减轻后出院。此次因为“咳嗽加重3天，发热1天”又入院了，入院后痰培养还是肺炎克雷伯菌，药敏试验结果跟上次的一样，现针对孩子的抗感染治疗方案该如何制定？药物的选择有点为难呢。

蔡药师

结合病史、细菌检出史及其药敏报告，该患儿算是耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistance Klebsiella pneumonia，CRKP）肺炎了，这次入院的体征、查体及检查结果如何？

医生：

每日阵发性咳嗽，3~4声/次，伴流涕，肺部闻及少许湿性啰音及哮鸣音。入院血常规白细胞10.69×109/L，CRP 0.7mg/L，肺部CT报告双肺肺炎。

蔡药师

虽然感染标志物未见异常，但肺部感染征象持续存在，还持续有咳嗽，伴肺部啰音，还是存在CRKP感染，若要针对其抗感染治疗，目前能获取到且可能有效的药物是头孢他啶-阿维巴坦，并且需要联合碳青霉烯类药物一起使用。

医生：

头孢他啶-阿维巴坦？这个药曾听说过，但我们几乎没用过，能介绍一下吗？

蔡药师

可以的。

头孢他啶-阿维巴坦于2019年5月在我国上市。它是是由头孢他啶和阿维巴坦组成的新型酶抑制剂合剂，其中，头孢他啶是大家较为熟知的第三代头孢菌素（β-内酰胺类），通过与细菌细胞中的青霉素结合蛋白相结合抑制细胞壁合成，从而杀灭细菌；而阿维巴坦是一种新型β-内酰胺酶抑制剂，不具有β-内酰胺骨架结构，对大多数β-内酰胺酶表现为一种可逆抑制，包括A类酶（如CTX-M-15、KPC-2）、C 类酶（染色体介导AmpC、质粒介导CMY）和某些 D 类酶（OXA-23、OXA-48），但对 B 类金属酶（如IMP、NDM-1）无抑制能力[1-3]。

阿维巴坦，与β-内酰胺酶活性中心的丝氨酸形成共价键，该共价结合物分子不会被水解，而是缓慢分离并恢复其原始结构，故可发挥长效抑制作用；共价结合物有效阻止头孢他啶被碳青霉烯酶（如KPC酶）水解失活，保护头孢他啶对多种产KPC酶肠杆菌科菌株的抗菌活性。

头孢他啶血浆蛋白结合率<10%，阿维巴坦的蛋白结合率很低（5.7%～8.2%）。头孢他啶很少透过完整的血脑屏障。头孢他啶和阿维巴坦主要经肾脏排泄，静脉输注后80%～90%头孢他啶24 h内以原型药形式经肾脏排泄，约85%阿维巴坦96 h内以原型药经尿排出[4]。

2023年美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）发布的《IDSA 2023版抗微生物药物耐药革兰阴性细菌感染治疗指引》建议：当碳青霉烯酶未检测到或为阴性时，CRE尿路外感染的首选药物为头孢他啶-阿维巴坦、-韦博巴坦、亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦。如果是产KPC型CRE所致尿路以外感染的首选头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-韦博巴坦、亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦，备选头孢地尔。同时，强调或依拉环素是治疗不涉及血流或尿路CRE感染的替代选择，其活性与碳青霉烯酶类型无关[4]。

2023年《β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂复方制剂儿科临床应用专家共识》[5]指出头孢他啶-阿维巴坦对于产KPC酶的肺炎克雷伯菌感染具有良好的效果。

医生：

看来选择头孢他啶-阿维巴坦确实是合适。

蔡药师

嗯嗯，但我们不可不警惕使用头孢他啶-阿维巴坦还是存在一定失败风险。毕竟我们目前并没有拿不到该肺炎克雷伯菌对头孢他啶阿维巴坦的敏感度数据。

Chinet监测网发表的2022全年监测数据，显示耐碳青霉烯的肺炎克雷伯对于CAZ-AVI耐药率为6.2%，其中儿童株耐药率9.4%，其耐药机制为产KPC、NDM和OXA-48型酶，仅约近一半的菌株产KPC酶，成人菌株则主要产KPC酶。同时数据显示头孢他啶-阿维巴坦对产KPC酶株100%、OXA-48酶株100%敏感，但是对产NDM酶株100%耐药。

也就是说这个患儿为产KPC酶株的可能性不到50%。万一是产NDM酶株，头孢他啶-阿维巴坦就完全么没用了。

医生：

所以需要联合碳青霉烯类药物吗？

蔡药师

是的，目前关于儿童尤其是新生儿CRKP感染治疗的推荐意见是这样[6]。

碳青霉烯类抗生素是目前抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β-内酰胺类抗生素，是治疗耐药细菌感染的最有效药物之一[7]。在一项研究头孢他啶-阿维巴坦针对产kpc-3的研究[8]中显示，单药治疗期间kpc-3产生了16种突变，不管是亚胺培南还是头孢他啶-阿维巴坦单药都会导致耐药的亚群出现，当亚胺培南联合-阿维巴坦时，防止了耐药的产生同时还有杀菌活性。另一项研究[9]发现头孢他啶-阿维巴坦治疗期间产kpc酶的肺炎克雷伯菌进化为高度耐药的亚群，但是该亚群对具有较低的MIC，强调了联合治疗的必要性，以限制耐药的亚群对于头孢他啶-阿维巴坦选择。

医生：

懂了，头孢他啶-阿维巴坦对3月龄儿童应该如何使用呢？

蔡药师

头孢他啶-阿维巴坦于2019年被批准用于治疗3个月以上患有复杂性尿路感染和复杂性腹腔内感染的儿童（与联合治疗），尚未批准用于18岁以下儿童由下列对本品敏感的革兰阴性菌引起的医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎：肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、粘质沙雷菌、奇异变形杆菌、和流感嗜血杆菌。

但是临床中有讲其用于治疗儿童其他部位感染的报道。2021年一例报道头孢他啶-阿维巴坦治疗婴儿碳青霉烯类肺炎克雷伯菌骨髓炎，使用剂量为200mg（50mg/kg）q8h，联合200mg q8h治疗7日后感染标志物明显降低[10]。在 Iosifidis 等人（2019）的病例系列[11]中，使用头孢他啶-阿维巴坦，以 62.5（50+12.5） mg/kg q8h的剂量，成功治疗了8名新生儿或<5岁儿童（中位年龄53天，范围从13天到4.5岁）因广泛耐药或泛耐药 KP 引起的感染，包括血流感染（8 个疗程）、中枢神经系统感染（2 个疗程）和尿路感染（1 个疗程），未发现严重药物不良反应。

对于治疗CRKP肺炎的报道较少，中国学者Zhen, Sisi等. 发表在Infection描述头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE感染的疗效在不同的感染部位有所不同，在肺炎中较低[12]。Shields, Ryan K等介绍了77例碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（carbapenem resistant Enterobacteriaceae，CRE）感染的患者中，平均有效率为55%，其中肺炎的有效率最低（36%）[13]。CAZ-AVI治疗肺部感染的效果并不理想，可能与肺部浓度远低于血浆浓度有关。

对于儿童的给药剂量推荐根据肾功能情况而定，目前患儿无肾功能不全表现，则可参考50mg/kg（40mg/kg /10mg/kg）计算方式给药（更多计算方式见表1、2、3），配制最终浓度必须为头孢他啶 8~40mg/mL，每次给药时间为2h。疗程7~14天。用药期间，可能出现一些药物不良反应如腹泻、荨麻疹、皮肤瘙痒、转氨酶升高、血清肌酐升高、血细胞升高/降低等[14]。

后续观察患者临床表现恢复情况，若效果不佳，必要时可适当增加药物剂量，或者在再想其他方案。

医生：

医生：好的，这个药还挺特殊，我去跟家属沟通一下，谢谢了。

★问题

关于头孢他啶-阿维巴坦以下说话正确的是（ ）

A.头孢他啶/阿维巴坦主要用于治疗由肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌等革兰氏阴性菌引起的复杂性腹腔内感染、HAP（医院获得性肺炎）和VAP（呼吸机相关性肺炎）。尤其可用于治疗方案选择有限的CRE（耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌）、CRPA（耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌）等耐药革兰氏阴性菌引起的感染；

B.头孢他啶-阿维巴坦还可用于儿童社区获得性肺炎的备选治疗；

C.头孢他啶-阿维巴坦每次使用的时间为1h即可；

D.头孢他啶-阿维巴坦主要经肝脏代谢，所以需要密切检测肝功能指标。

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表1 估计肌酐清除率 (eCrCL)1 > 50 mL/min/1.73 m2 的cIAI儿童患者的推荐剂量

1 CrCL 使用 Schwartz bedside 公式估算。

2 当已知或怀疑厌氧性病原体与感染过程有关时，应与甲硝唑联合使用。

3 当已知或怀疑革兰阳性病原体与感染过程有关时，应与对这些病原体有效的抗菌剂联合使用。

4 在 3 月龄至＜6 月龄的儿童患者中使用 Zavicefta 的经验有限。

表2 eCrCL1 ≤ 50 mL/min/1.73 m2 的儿童患者的推荐剂量

1 CrCL 使用 Schwartz bedside 公式估算。

2 剂量建议基于药代动力学建模

3 头孢他啶和阿维巴坦可通过血液透析消除

4 头孢他啶/阿维巴坦是一种复方产品，固定比例为4:1，剂量建议仅基于头孢他啶成份。

表3 eCrCL1 ≤ 50 mL/min/1.73 m2的儿童患者的推荐剂量

1 CrCL 使用 Schwartz bedside 公式估算。

2 剂量建议基于药代动力学建模

3 头孢他啶/阿维巴坦是一种复方产品，固定比例为4:1，剂量建议仅基于头孢他啶成份。

参考文献：

[1] 中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会, 中华医学会检验医学分会临床微生物学组, 中华医学会微生物学与免疫学分会临床微生物学组. 多黏菌素类与替加环素及头孢他啶-阿维巴坦药敏方法和报告专家共识[J]. 中华检验医学杂志. 2020;10(43).

[2] 《β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识》编写专家组. β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识（2020年版） [J] . 中华医学杂志,2020,100 (10): 738-747.

[3] 甄思思，冯四洲. 头孢他啶-阿维巴坦在耐药菌感染中的临床应用研究进展[J]. 中国感染与化疗杂志， 2021,21(6):752-758.

[4] Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections. Clin Infect Dis. 2023 Jul 18:ciad428.

[5] 艾涛,陈莉娜,陈强等.β内酰胺类-β内酰胺酶抑制剂复方制剂儿科临床应用专家共识[J].中国实用儿科杂志,2023,38(09):641-653.

[6] 汪欣如,石永言. 新生儿耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染的防治进展[J]. 中国小儿急救医学,2023,30(04)：302-306.

[7] Aurilio C ， Sansone P ， Barbarisi M ，et al. Mechanisms of Action of Carbapenem Resistance[J]．Antibiotics， 2022，11(3)：421.

[8] Göttig, Stephan et al. “Emergence of ceftazidime/avibactam resistance in KPC-3-producing Klebsiella pneumoniae in vivo.” The Journal of antimicrobial chemotherapy vol. 74,11 (2019): 3211-3216. doi:10.1093/jac/dkz330.

[9] Gaibani, Paolo et al. “In vivo evolution of resistant subpopulations of KPC-producing Klebsiella pneumoniae during ceftazidime/avibactam treatment.” The Journal of antimicrobial chemotherapy vol. 73,6 (2018): 1525-1529. doi:10.1093/jac/dky082.

[10] Ji Z, Sun K, Li Z, Cheng W, Yang J. Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Osteomyelitis Treated with Ceftazidime-Avibactam in an Infant: A Case Report. Infect Drug Resist. 2021;14:3109-3113

[11] Iosifidis E, Chorafa E, Agakidou E, et al. Use of Ceftazidime-avibactam for the treatment of extensively drug-resistant or pan drug-resistant Klebsiella pneumoniae in neonates and children<5 years of age. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(8):812–815.

[12] Zhen, Sisi et al. “Update of clinical application in ceftazidime-avibactam for multidrug-resistant Gram-negative bacteria infections.” Infection, 10.1007/s15010-022-01876-x. 4 Jul. 2022, doi:10.1007/s15010-022-01876-x

[13] Shields, Ryan K et al. “Pneumonia and Renal Replacement Therapy Are Risk Factors for Ceftazidime-Avibactam Treatment Failures and Resistance among Patients with Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections.” Antimicrobial agents and chemotherapy vol. 62,5 e02497-17. 26 Apr. 2018, doi:10.1128/AAC.02497-17.

[14] 注射用头孢他啶阿维巴坦钠（思福妥）说明书（修改时间：2023年2月24日）.

责任编辑：向宇

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