Nat. Chem.：双功能S(VI)试剂合成亚磺酰亚胺衍生物

为了设计新材料和药物，化学家们对扩展三维化学空间的兴趣日益增加，这就产生了对常用分子功能的等排体取代基进行探索的需求。与基于硫和碳的非手性官能团相比，手性S(VI)官能团的结构和化学性质具有独特的空间和电子特征。然而在S(VI)中心引入立体化学控制的结构仍然是一个合成挑战。亚磺酰亚胺酰氟的稳定性及硫氟交换化学的效率使得发展对映体纯的双功能S(VI)转移试剂t-BuSF来克服目前的合成限制成为可能。最近，美国南佛罗里达大学（University of South Florida）Justin M. Lopchuk课题组发展了一个手性硫氟交换模板转化，以良好的对映选择性和收率快速实现了超过70个亚磺酰亚胺、亚磺酰亚胺酰氟和亚磺酰亚胺酰胺的不对称合成。此外，作者证明了双功能S(VI)转移试剂在手性药物中间体及其类似物的合成中具有重要的实际应用价值。相关成果发表在Nat. Chem.,2024, DOI: 10.1038/s41557-023-01419-3上（Fig. 1）。

（图片来源：Nat. Chem.）

首先，作者对亚磺酰亚胺基转移过程的条件进行了考察，实验结果表明保护基的类别以及亲核试剂的选择对实现转化至关重要（Table 1）。在得到了最优反应条件后，作者利用t-BuSF与不同有机锂试剂反应，实现了一系列叔丁基亚磺酰亚胺2a-2w,3a-3i和4a的合成（Table 2）。其中，不同取代的芳烃和杂芳烃均可兼容。值得注意的是，利用环丙基锂还可以实现二级脂肪亚磺酰亚胺4a的克级规模制备，收率为79%，e.e为97%，其改进了用于合成ceralasertib 的氮保护叔丁基环丙基亚磺酰亚胺的合成。

（图片来源：Nat. Chem.）

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t-BuSF的双功能模块化是通过氧化还原中性的脱叔丁基/氟化S-活化策略将叔丁基亚磺酰亚胺转化为完全立体化学保留的亚磺酰亚胺酰氟来实现的。而第二个SuFEx官能团化为手性亚磺酰亚胺（7）和亚磺酰亚胺酰胺（8）的合成提供了可能性（Table 3）。实验结果表明，利用此策略可以以中等至良好的产率模块化实现一系列手性亚磺酰亚胺和亚磺酰亚胺酰胺的合成。

（图片来源：Nat. Chem.）

由于亚磺酰亚胺酰氟的稳定性使其能够成为反应的亲电中间体，使t-BuSF的双功能化成为可能。随后，作者还发展了一锅法反应策略，实现了此中间体的原位转化，即可直接从叔丁基亚磺酰亚胺一步直接获得一系列对映体纯的亚磺酰亚胺和亚磺酰亚胺酰胺（Table 4）。

（图片来源：Nat. Chem.）

t-BuSF的成功开发依赖于一个合适的亚磺酰亚胺基氮保护基，其为亚磺酰亚胺酰基转移和S-活化步骤提供了稳定性和化学兼容性。幸运的是，N,N-二异丙基亚磺酰脲具有理想的结构和化学性质，并且在温和的条件下可以很容易地去除（Table 5）。在60-70°C的六氟异丙醇（HFIP）中，樟脑磺酸（CSA）介导的脲裂解可以产生N-H亚磺酰亚胺（9a和9b）和亚磺酰亚胺酰胺（10a和10b），而不影响对映体纯度。但在较低温度（40-50°C）时需要增加反应时间（>36 h）。对于二级芳基亚磺酰亚胺酰胺（10b），可以使用较温和的水解脱保护（二甲基亚砜/H2O, 80℃）策略。此外，作者利用X-射线单晶衍射证实了从t-BuSF到N-H亚磺酰基的立体化学。

（图片来源：Nat. Chem.）

最后，作者制备了5个药物和药物中间体，证明了t-BuSF在药物化学中的潜在用途（Fig. 2）。主要包括：1）多巴胺D1调节剂和合成中间体的形式合成，其可用于辉瑞公司PYK2抑制剂的制备（Fig. 2a）；2）塞来昔布（celecoxib）的对映体纯亚磺酰亚胺及亚磺酰亚胺酰胺类似物的合成（Fig. 2b）；3）单一非对映体的贝加司他（begacestat）亚磺酰亚胺酰胺类似物的合成（Fig. 2c）。

（图片来源：Nat. Chem.）

总结

美国南佛罗里达大学Justin M. Lopchuk课题组发展了一种稳定的手性双功能S(VI)转移试剂t-BuSF，其可用于亚磺酰亚胺、亚磺酰亚胺酰氟和亚磺酰亚胺酰胺的不对称合成，这些亚磺酰亚胺衍生物可进一步应用于对映体纯生物相关化合物的制备。预计此策略将对新药和农用化学品的开发，新配体、有机催化剂和材料的发现等领域产生积极的影响。

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