2024年值得关注的5项阿尔茨海默病临床试验

▎药明康德内容团队编辑

阿尔茨海默病（AD）是痴呆症的主要类型之一，全球有数百万人受其影响。这种疾病剥夺了患者的记忆和自主能力，给他们的生活带来了沉重的打击。这也激发了全球科学家和研究者们加倍努力，不断寻找和开发新的治疗方法，旨在延缓甚至逆转这种疾病带来的不良影响。

近年来，AD治疗领域突破连连，美国FDA已经批准两款靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体上市。其中，lecanemab在去年7月获得了FDA的​。今年1月，lecanemab了。此外，礼来（Eli Lilly and Company）的donanemab正在接受美国FDA的审评，预计今年年初将会公布结果。

除了上述提到的AD疗法，更多的AD疗法已在路上。最近，行业媒体BioSpace发布的一篇文章指出，截止2023年1月，共有187项临床试验评估了141种治疗阿尔茨海默病的药物，这些临床研究有望为AD患者提供更多的治疗选择。该文章中，行业分析师还从这诸多前景广阔的研发项目中挑选出了5项在2024年有望获得积极数据且值得关注的临床试验。在本文中，药明康德内容团队将结合公开资料，与读者一一进行分享。

图片来源：123RF

药物名称：AL002

研发公司：Alector Therapeutics、艾伯维（AbbVie）

疗法类型：单克隆抗体

靶点：TREM2

试验阶段：2期临床试验

AL002是Alector Therapeutics公司开发的在研人源化单克隆抗体，靶向骨髓细胞触发受体2（TREM2），它是散发性AD的一个重要遗传风险因素。TREM2是一种跨膜受体，在一部分先天性免疫细胞上表达，并选择性地在构成大脑免疫系统的小胶质细胞上表达。TREM2功能的降低可能会导致阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症。AL002能够通过激活TREM2信号来改善细胞的存活和增殖，并增加小胶质细胞的活性，从而抵消这种功能的降低。这种活性的临床益处尚不清楚，也是AL002临床试验的重点。

2017年10月，Alector Therapeutics公司与艾伯维达成协议，将共同开发AL002。目前，AL002正在一项2期临床试验中接受检验。Alector Therapeutics公司计划在2024年的第四季度公布AL002的安全性和有效性数据，这将决定该项目的未来，如果结果足够令人信服，艾伯维将选择推进AL002进入3期临床试验。

药物名称：Fosgonimeton

研发公司：Athira Pharma

疗法类型：小分子药物

靶点：HGF

试验阶段：2/3期临床试验

Fosgonimeton是Athira Pharma公司开发的一款潜在“first-in-class”、可增强HGF/MET信号通路活性的小分子药物。这一通路介导健康神经系统中自然修复机制。通过靶向神经通路的修复机制，fosgonimeton具有改善神经元功能，从而改变疾病进程的潜力。不仅如此，fosgonimeton还有望与抗淀粉样蛋白或抗tau疗法联合使用。

目前，fosgonimeton正在一项2/3期临床试验中检验其用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病患者的疗效。该临床试验目前已完成患者入组，有望在2024年下半年获得顶线结果。此前，fosgonimeton在用于治疗帕金森病相关痴呆症和路易体痴呆症的2期临床试验中已取得了令人鼓舞的结果，支持神经营养HGF系统的正调节作为神经退行性疾病的潜在治疗方法。

药物名称：ALZ-801

研发公司：Alzheon

疗法类型：小分子药物

靶点：β淀粉样蛋白

试验阶段：3期临床试验

ALZ-801是Alzheon旗下一款在研口服小分子药物，为高牛磺酸（homotaurine）前体药物。ALZ-801在3期临床使用剂量下可抑制具神经毒性的淀粉样蛋白寡聚体形成，具有改变阿尔茨海默病疾病进程的潜力。该疗法曾于2017年获得美国FDA的快速通道资格。

此前公布的显示，52周时，与基线相较，ALZ-801造成病患血浆P-tau181蛋白显著下降41%（p=0.032）。与对照组相较，神经影像学分析亦显示患者的海马区容积（hippocampal volume）获得保存，显示药物可能具有对脑结构的神经保护功用。此外，在第3、6个月与一年时，患者的记忆测试皆高于基线值，这与所观察到的生物标志物水平与大脑影响结果相符。在超过2000位阿尔茨海默病患者中，ALZ-801展现出了良好的安全性，与之前试验结果一致，没有观察到血管源性脑水肿（其它抗淀粉样蛋白疗法有时会出现的副作用）的情形。目前这款药物仍在3期临床研究中进行测试，有望在今年年中获得数据。

药物名称：PRX012

研发公司：Prothena

疗法类型：单克隆抗体

靶点：β淀粉样蛋白

试验阶段：1期临床试验

PRX012是一款皮下注射的新一代高效抗β淀粉样蛋白抗体，具有成为“best-in-class”疗法的潜力。由于其皮下注射的给药方式，相比静脉注射疗法具有更加便于使用，且不会产生淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的优势。此前，FDA已授予PRX012用于治疗AD的快速通道资格。

在临床前实验中，PRX012能够在大脑组织中激发小胶质细胞介导的淀粉样蛋白沉积的清除。目前，PRX012的1期临床试验正在按计划进行中，预计将于今年更新研究进展。

药物名称：AXS-05

研发公司：Axsome Therapeutics

疗法类型：小分子药物

靶点：N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体

试验阶段：3期临床试验

AXS-05是Axsome Therapeutics公司开发的一种新型口服NMDA受体拮抗剂，具有多种作用机制，旨在用于治疗抑郁症（MDD）和其他中枢神经系统疾病。AXS-05包含两种有效成分：右美沙芬和安非他酮。右美沙芬是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，安非他酮则用于增加右美沙芬的生物利用度，它也是一种去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂。

2022年8月，AXS-05已被FDA用于治疗MDD成人患者，成为了60多年来，首款具有新作用机制的抑郁症口服疗法。除了MDD，AXS-05目前还在开发治疗AD激越症状的适应症。根据Axsome Therapeutics公司的数据，约有70%的AD患者会出现AD激越症状，它与AD患者的功能下降和死亡率增加有关。此前，AXS-05曾获得FDA突破性疗法认定，用于治疗MDD和阿尔茨海默病激越症状。

目前，AXS-05治疗AD激越症状的研究已迈入阶段。此前公布的试验结果表明，与安慰剂相较，AXS-05可造成阿尔茨海默病患者激越症状复发风险下降3.6倍（HR：0.275，p=0.014），同时显著降低患者的激越症状复发率。该公司有望于今年第二季度公布第二项关键性3期临床试验的数据。目前，尚未有适用于患有与痴呆相关的精神病的老年AD患者的AD激越症状的疗法，如果AXS-05获批，将有望填补这一空白。

除上述这5项研究外，我们也期待更多疗法公布积极的临床试验数据，尽快造福广大AD患者！

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参考资料：

[1] 5 Alzheimer’s Data Readouts to Watch in 2024. Retrieved February 6, 2024, from https://www.biospace.com/article/five-alzheimer-s-data-readouts-to-watch-for-in-2024/

[2] Alector Announces Completion of Enrollment in the INVOKE-2 Phase 2 Clinical Trial of AL002, a TREM2 Monoclonal Antibody, in Individuals With Early Alzheimer’s Disease. Retrieved February 6, 2024, from https://investors.alector.com/news-releases/news-release-details/alector-announces-completion-enrollment-invoke-2-phase-2

[3] Athira Pharma Completes Enrollment of Phase 2/3 LIFT-AD Clinical Trial of Fosgonimeton in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. Retrieved February 6, 2024, from https://investors.athira.com/news-releases/news-release-details/athira-pharma-completes-enrollment-phase-23-lift-ad-clinical

[4] ALZ-801 (valiltramiprosate) potentially the first oral disease-modifying treatment for Alzheimer’s disease. Retrieved February 6, 2024, from https://alzheon.com/pipeline/alzheon-alz-801/

[5] Prothena Provides Updates on PRX012, PRX123, Birtamimab and Portfolio Programs. Retrieved February 6, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240108622841/en

[6] what is alzheimer’s disease agitation? Retrieved February 6, 2024, from https://www.axsome.com/conditions/alzheimers-disease-agitation

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