噬血细胞综合征背后的原因是？

作者 | 侯俊杰

单位 | 深圳市人民医院

前 言

噬血细胞综合征又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的严重炎症反应综合征，临床表现常不典型，进展快，致死率高。感染是发生HLH最常见的病因，但肿瘤、风湿免疫等疾病同样也会引起[1]。治疗HLH最关键的目标是快速诊断及发现病因，并进行对应的治疗，从而挽救患者的生命。

案例经过

患者女,57岁。1月前无明显诱因出现乏力，遂于社康查血常规提示血红蛋白79g/L，未予重视。1周前自觉乏力加重，行走时双下肢无力，休息后可改善，伴有头晕、头痛，无视物模糊、耳鸣等，偶有恶心，无呕吐，自行至我院中医科就诊，具体诊治经过不详，患者自诉服用中药后上述症状无明显改善。

2天前患者无明显诱因出现咳嗽、咳痰，今日至我院急诊完善血常规提示重度贫血(图1)，昨日出现发热，最高温度达38.9℃，查体发现脾脏肿大。急诊予输血、头孢曲松抗感染、退热等处理，患者仍反复发热，经学科会诊后，拟“发热、血细胞减少查因”收入血液科。

图1 血常规

为查明病因，主管医生与患者沟通后同意进行骨髓穿刺及骨髓活检。本次穿刺部位为右髂后上棘，并送检骨髓涂片、流式、染色体以及病理。骨髓涂片提示易见噬血细胞，可见1%不典型淋巴细胞，其胞体胞核增大，核质比增高，胞核可见核仁，部分胞浆内可见空泡（图2）；骨髓流式未筛查出异常表型的细胞（图3）；骨髓病理也未提示有异常（图4）；但骨髓染色体却提示存在复杂核型（图5）。

图2 骨髓中不典型淋巴细胞和噬血细胞（10*100）

图3 骨髓流式细胞学

图4 骨髓染色体核型

图5 骨髓病理

主管医生结合患者生化等实验室检查（图6），诊断噬血细胞综合征，故先用激素及球蛋白进行治疗。治疗期间患者仍有反复发烧，且相关指标也未有改善，随后送检EB病毒抗体及病毒定量，并未提示EB病毒在活动期（图7-8）。

图6 患者HLH相关检测

图7 EBV抗体检测

图8 核酸检测

治疗一周后，为明确治疗效果，主管医生再次在相同部位行骨髓穿刺及骨髓活检，并送检骨髓涂片、流式及病理。此时骨髓涂片除仍易见噬血细胞外，还能看到6%不典型淋巴细胞，形态跟第一次骨髓细胞形态类似（图9）。而骨髓病理提示见部分CD20+非典型细胞，且EBER阴性（图10），但流式仍未提示有表型异常的细胞。

图9 第二次骨髓涂片（10*100）

图10 第二次骨髓病理

为明确诊断，主管医生与患者及其家属沟通后，决定行PET-CT检查，检查结果发现患者全身骨髓、肝脏以及脾脏皆有多发高糖代谢结节灶，同时还有多发的骨质破坏，提示淋巴瘤或骨髓瘤可能性大（图11）。

图11 PET-CT结果

得到结果后，主管医生请脊柱外科医生会诊，脊柱科医生根据PET-CT影像结果，可通过手术取右髂前上棘和腰3椎体组织，送检病理来明确肿瘤诊断。最终患者同意并手术取活检组织，病理结果提示为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），NOS，non-GCB表型（图12）。

图12 右髂前上棘和L3椎体组织病理

最后主管医生根据上述检查，诊断为DLBCL并噬血细胞综合征，并开始行R-CHOPE方案化疗。患者在治疗期间再次出现发热，咳嗽加重，查CT发现有肺炎，送检肺泡灌洗液NGS有烟曲霉的序列，故加用伏立康唑抗真菌治疗，随后症状改善，复查CT提示肺部渗出明显吸收，相关指标得到好转。最后患者在第一个疗程结束后带药回家休息，待到第二次化疗时间到后返院治疗，期间不适随诊。

案例分析

本例患者先以贫血和发热收入血液科，医生根据骨髓涂片、铁蛋白、甘油三酯的结果及其发热和脾大的临床表现，诊断为噬血细胞综合征。

噬血细胞综合征最常见的原因是EBV的感染，该患者虽EB病毒IgG为阳性，但该患者血液未检出EBV，提示患者既往感染EBV可能性大，其次患者骨髓染色体提示为复杂核型，最后在一周激素加上大剂量丙球治疗后，患者治疗效果依旧欠佳。这提示EBV并不是引起本次噬血的“凶手”，背后可能还有更深次的原因。

第二次骨髓穿刺涂片为主管医生揭开谜底：相比第一次，不典型淋巴细胞比例明显增高，而病理也提示淋巴瘤可能性大，但先前体格检查以及影像学检查，除了脾大外，并未发现任何淋巴结肿大。因此医生根据涂片和病理结果与患者沟通，明确需行PET-CT来明确有无肿瘤以及肿瘤病灶位置。而最后PET-CT提示本次患者病灶主要为肝、脾以及骨髓，尤为右髂骨上棘和L3处代谢最高，而并未发现有淋巴结的侵犯。

结合上述检查，主管医生请脊柱外科医生行活检送检病理及免疫组化，最终也回报了为DLBCL，明确本次是因淋巴瘤引起的噬血细胞综合征。因此在主管医生先控制好噬血后，待患者状态一般状态可，再行R-CHOPE方案进行化疗。

患者在治疗期间出现了肺部的真菌感染，这可能因为患者免疫功能受损，造成感染风险明显增加所致。随后加上伏立康唑进行治疗，患者发热及咳嗽症状减轻，肺炎得到控制。在第一个疗程结束后，患者病情趋于稳定，并带药出院。

总 结

HLH病因有很多，常见的病因为感染，尤其是EBV感染。但如若经感染等治疗无效时，需考虑有无其他因素导致HLH，如肿瘤、风湿免疫疾病等。

淋巴瘤是一类高度异质性疾病，最常见临床表现是淋巴结肿大。但一些高度侵袭性淋巴瘤可能会以中枢、骨等部位为原发病灶，随着疾病进展会引起HLH，危及患者生命。因此对于怀疑淋巴瘤引起HLH患者，需通过PET-CT等影像学来寻找疾病病灶，然后活检取病变组织送病理来明确其诊断，最后根据上述所有检查来制定治疗方案[2]。

参考文献

[1]中国医师协会血液科医师分会,中华医学会儿科学分会血液学组,噬血细胞综合征中国专家联盟.中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南 （2022年版）[J].中华医学杂志,2022,102(20):1492-1499.

[2]中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会,中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组,中国噬血细胞综合征专家联盟.淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治中国专家共识（2022年版）[J].中华医学杂志,2022,102(24):1794-1801.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼