PFS-2 vs. PFS，晚期肿瘤临床研究的替代研究终点应如何选择？

前言

总生存期（OS）是肿瘤临床试验中的重要终点指标，定义为从随机化分组开始至因任何原因导致患者死亡的时间，通常被认为是晚期肿瘤临床研究终点的金标准，其记录方便且能充分反映最终生存获益，可靠性极佳。然而，试验中基于人道主义设置的治疗交叉，以及患者疾病进展后所接受的后续治疗，对OS数据的稳定性都产生了不可忽视的影响，过长的随访时间对药物的及时上市也造成了一定的阻碍。在此前提下，无进展生存期（PFS）、无事件生存期（EFS）和客观缓解率（ORR）等替代终点进入了研究者的视野。

PFS是目前晚期肿瘤领域应用最广泛的替代终点，但对于不同癌种，PFS的获益与OS获益之间的相关性仍未有定论，寻找更为合适的替代终点对兼顾研究的可靠性和经济性至关重要。2017年，欧洲药品管理局（EMA）指出，可以考虑将无进展生存期-2（PFS-2）作为OS的替代终点。那么，与PFS相比，PFS-2与OS之间的相关性是否更强？PFS-2作为研究终点会增加多少随访时间和样本数量？

近日，一项概念验证性meta分析对上述问题进行了探索，提示PFS-2与OS的相关性显著强于PFS，且随访时间和样本数量的增加程度可以接受，医脉通将研究详情整理如下。

研究背景

PFS-2，定义为从随机化到二线治疗进展的时间，作为临床研究的替代终点，与广为人知的PFS相比，PFS-2的应用规模较小。目前，我国药品监督管理局（NMPA）、美国食品和药物监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）均接受将PFS的显著改善作为药物获批的依据。

然而有证据提示，尽管将PFS作为终点可以减少样本量并缩短随访时间，但其与OS之间的相关性相对较弱，在免疫治疗和靶向治疗研究中尤甚。与PFS相比，治疗交叉和进展后生存时间（SPP）对PFS-2数据可靠性的影响更小。在此，研究者从相关性、随访时间和纳入样本量等角度，评估了实体瘤临床研究中PFS-2作为OS替代指标的可行性。

研究方法

研究者系统性检索了2010年1月至2022年1月期间发表的临床研究，纳入了前瞻性评估成年晚期实体恶性肿瘤全身治疗，且报告了PFS-2、PFS和OS研究终点的试验。所纳入的试验需明确定义PFS-2的测量标准并在患者首次疾病进展后保持随访。研究者评估了每项纳入试验的偏倚风险，并通过生存曲线重建了患者的个体化数据，分析了PFS、PFS-2和OS之间的疗效相关性以及达统计显著性差异时间（TSS），并通过人·年随访（PY随访）数据估计了产生统计显著性所需要的样本量。

研究结果

通过对422项研究的筛选，研究纳入38项试验9种瘤种21255例患者，共分为42个独立分析单元，试验中的患者特征如表1所示。

表1 患者特征

针对42个分析单元的数据分析显示，OS和PFS-2之间的相对疗效相关性为r=0.70（95%CI：0.41-0.80），而对于OS和PFS，r=0.46（95%CI：0.26-0.74），如图1所示。

图1 OS与PFS和PFS-2之间的相关性分析

对TSS的分析显示，OS和PFS之间的中位TSS差异为16.6个月（95%CI：4.5-NR），OS和PFS-2之间的中位TSS差异为10.0个月（95%CI：2.2-NR），PFS和PFS-2之间的中位TSS差异为4.3个月（95%CI：2.9-13.1）。

在预计纳入的样本量方面，验证OS与PFS之间达到统计学显著性所需的中位PY值为760（95%CI：183-NR），OS与PFS-2之间为541（95%CI：59-NR），PFS与PFS-2之间则为156（95% CI：82-500），相当于预估的中位PY需增加12.7%。

亚组分析

研究中，18个分析单元中的SPP＜12个月，其中OS与PFS的相关性为r=0.36，OS与PFS-2的相关性为r=0.81。20个分析单元中的SPP≥12个月，其中OS与PFS及OS与PFS-2的相关性分别为r=0.31和r=0.57，患者的生存曲线如图2所示。

图2 不同SPP患者的生存曲线分析

12个分析单元的患者首次疾病进展后接受挽救性治疗的比例<50%，其中OS与PFS的相关性为r=0.44，OS与PFS-2的相关性为r=0.80。26个分析单元的患者接受挽救性治疗的比例≥50%，其中OS与PFS的相关性为r=0.63，OS与PFS-2的相关性为r=0.72，患者的生存曲线如图3所示。

图3 不同挽救性治疗比例患者的生存曲线分析

研究结论

研究表明，PFS-2与OS获益的相关性比PFS更强。与PFS相比，当PFS-2作为晚期癌症研究的主要终点时，仅需额外增加中位4.3个月和12.7%的PY随访，即可验证其统计学显著性。而如果将OS作为主要终点，需额外进行中位16.6个月和65.0%的PY随访方可。综上所述，以PFS-2作为研究终点时，随访时间和样本量的增加程度可以接受，可兼顾研究的可靠性和经济性，应被视为未来晚期癌症研究的主要终点。

参考文献 Woodford R, Zhou D, Kok P S, et al. Validity and Efficiency of Progression-Free Survival-2 as a Surrogate End Point for Overall Survival in Advanced Cancer Randomized Trials[J]. JCO Precision Oncology, 2024, 8: e2300296.

撰写：Babel

排版：Babel

执行：Babel

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