稀土金属催化氨基四氢萘的非对映发散性合成

多取代氨基四氢萘是一类非常重要的有机化合物，广泛存在于药物分子和具有生理活性的分子中。其相对构型与绝对构型对分子的生理活性具有重要影响。因此，发展多取代氨基四氢萘的立体发散性合成方法具有重要意义。理论上，通过苄基碳氢键选择性活化，芳基醛亚胺与烯烃的 [4+2] 环化反应是合成多取代氨基四氢萘最原子经济性途径之一。相应的立体发散性环化反应是实现氨基四氢萘的立体发散性合成的理想途径。然而，目前仍没有合适的催化体系能实现这样的转化。

近日，日本理化学研究所（RIKEN）侯召民（Zhaomin Hou）主任研究员团队通过对单茂稀土金属有机催化剂的空间位阻调控（稀土金属和环戊二烯配体组合的调控），实现了首例醛亚胺与烯烃的非对映发散性的 [4+2] 环化反应。采用大位阻的单茂钪金属催化剂，醛亚胺与苯乙烯和烷基烯烃发生反式选择性的 [4+2] 环化反应，以高的非对映选择性制备得到反式多取代1-氨基四氢萘化合物。采用小位阻的单茂钇金属催化剂，醛亚胺与苯乙烯和1,3-共轭二烯发生顺式选择性的 [4+2] 环化反应，以优异的非对映选择性得到顺式多取代1-氨基四氢萘化合物。

作者通过分离反应的关键中间体及中间体参与的控制实验，对反应的非对映选择性控制因素和催化循环进行了详细的研究。研究表明，大位阻的阳离子型单茂Sc催化剂选择性活化苄基C−H键得到中间体A 或A'，随后发生苯乙烯的2,1-插入得到中间体C或烷基烯烃的1,2-插入得到中间体E，中间体C或E发生分子内对C=N键的加成得到反式构型的中间体D或F。中间体D或F进一步活化醛亚胺苄基C−H键生成反式产物，并再生活性物种A 或A'完成催化循环。当采用小位阻的阳离子型单茂Y催化剂时，因为Y的离子半径大于Sc的离子半径，Y金属中心配位数更高，所以Y与苯乙烯的苯基或者1,3-共轭二烯的双键存在相互作用。由于同时存在氮、苯基、双键与Y中心的相互作用，因此分子内环化反应生成顺式构型中间体H和J。随后发生醛亚胺苄基C−H键活化生成顺式产物，并再生中间体B完成催化循环。稀土金属催化剂空间位阻不同导致稀土金属中心配位模式迥异是实现立体选择性精准调控的关键。分离得到的配位模式不同的中间体A、A'和B从实验室上对其进行了很好的验证。

在该工作中，侯召民主任研究员团队通过对单茂稀土金属有机催化剂的空间位阻调控（稀土金属和环戊二烯配体组合的调控），首次实现了芳基醛亚胺与烯烃的非对映发散性的 [4+2] 环化反应。通过分离关键中间体验证了稀土金属催化剂空间位阻不同导致稀土金属中心配位模式迥异是实现立体选择性精准调控的关键。该反应为多取代1-氨基四氢萘的非对映发散性合成提供了一种高效、高区域和立体选择性的合成方法。

论文信息：

Divergent Synthesis of Multi-Substituted Aminotetralins via [4+2] Annulation of Aldimines with Alkenes by Rare-Earth-Catalyzed Benzylic C(sp3)−H Activation

Xuefeng Cong, Qingde Zhuo, Na Hao, Aniket Mishra, Masayoshi Nishiura, Zhaomin Hou

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202318203

来源：WileyChem

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