全新衰老时钟来了！首次区分因果关系，预测生物学年龄有了新工具

▎药明康德内容团队编辑

春节刚过，按照虚岁的记龄方法，我们又年长了一岁。我们的年龄都写在了身份证上，但我们常常会有这样的感受：从某一年起，会感觉自己的某些生理状态衰老得特别明显；又或者同一年出生的两个人，身体衰老的进程可能千差万别。这种能反映细胞实际年龄的指标，就是生物学年龄。

我们知道，衰老与表观遗传变化，尤其是DNA甲基化的改变有关。基于这一点，不少研究已经开发出了根据生物标志物分析来预测生物学年龄的“衰老时钟”。不久前，斯坦福大学的一项研究更是根据蛋白组信息，为体内的各个器官分别创建衰老时钟，从而预测出不同器官各自的衰老进程。 （相关阅读： ）

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不过，有一个问题是此前的研究没有解决的。我们知道，吸烟和饮食等生活方式会影响DNA甲基化；但另一方面，我们的基因本身也会影响DNA甲基化。两者共同影响了我们的衰老速度，也导致我们很难分辨表观遗传因素的因果关系——在表观遗传衰老时钟中，那些用于预测生物学年龄的DNA甲基化差异究竟是导致衰老的原因，还是仅仅作为衰老的副产物出现？

现在，一篇发表于《自然-衰老》的论文为我们找到了辨别这一关系的工具。研究团队借助机器学习模型提出了一种新型表观遗传时钟，其能够区分延缓或是加速衰老的遗传差异，从而预测生物学年龄，并以更高的准确率评估抗衰老干预措施。

Vadim Gladyshev教授是哈佛大学布莱根妇女医院首席研究员，也是最新论文的领导者。他在新闻稿件中谈道：“以往的时钟考虑了甲基化模式与已知与衰老特征之间的关系，但没有告诉我们哪些因素导致人体衰老得更快或更慢。我们创建了首个能区分因果关系的时钟，该时钟能分辨出加速或是抵消衰老的变化，以预测生物学年龄并评估衰老干预措施的有效性。”

▲Gladyshev教授是氧化还原研究领域的先驱人物（图片来源：个人主页）

之所以甲基化与衰老之间因果关系尚未建立，一个重要原因是大量混杂因素影响了衰老进程，要在基因组中消除这些因素的干扰相当困难。为了解决这个难题，Gladyshev教授带领的团队使用了一种逐渐受到关注的遗传因果推理方法——孟德尔随机化。孟德尔随机化最初是应用于流行病学的病因推测，简单来说，这种方法基于孟德尔遗传定律，使用与暴露因素相关的遗传变异作为工具变量，因此可以避开其他混杂因素的干扰、直接评估因果关系。

利用大型遗传数据集，研究团队进行了表观基因组范围的孟德尔随机化（EWMR）分析。人们已经知道，DNA中胞嘧啶（C）与鸟嘌呤（G）含量非常高的区域——CpG位点的甲基化水平与衰老有着尤为密切的关联。研究团队正是基于大量CpG位点来进行EWMR分析 ，并且明确了超过2万个与8项衰老相关特征有关的CpG位点。

这8个与衰老相关的特征包括：寿命、极长寿命（指寿命超过90%的人）、健康期（首次出现与衰老相关的主要疾病的年龄）、衰弱指数（基于一生中存在健康缺陷的时间积累，用于衡量个体衰弱程度）、自我评价健康状况，以及其余3项广义上与衰老相关的衡量标准——家族史、社会经济地位和其他健康因素。作者发现，在这些CpG位点中，已有的表观遗传时钟以及年龄相关的DNA甲基化均未富集。

接下来，作者引入了因果关系信息，通过训练模型构建了一个全新的表观遗传时钟——CausAge。由于一些CpG位点的DNA甲基化会加速衰老，另一些则起到相反的作用——这两类变化相互干扰，因此研究团队根据这些变化对衰老的正面或负面影响，进一步构建出了两个新的时钟——仅仅包含了破坏性CpG位点的DamAge，以及只涵盖了保护性（或者适应性）CpG位点的AdaptAge时钟。

▲研究团队基于因果性创建的衰老时钟（图片来源：参考资料[1]）

对超过4600位个体数据的分析验证了这两个时钟的有效性。DamAge与包括死亡率在内的不良后果正相关，而AdaptAge则与有益的适应相关。相较于同时涵盖正反两类变化的CausAge时钟，DamAge和AdaptAge各自的预测更加准确。这进一步说明了与年龄相关的甲基化损伤会增加死亡风险，而保护性变化可能有助于延长寿命。

接下来，作者通过多能干细胞重编程测试了新型生物钟评估生物学年龄的能力。将时钟应用于转化得到的干细胞时，DamAge下降，并且能够捕捉到重编程过程中甲基化损伤的减少；不过与此同时，AdaptAge没有表现出特定的模式。

最后，为了进一步检验DamAge和AdaptAge分别如何反映出与年龄相关的破坏性与保护性适应，研究团队选择了慢性病（包括动脉粥样硬化、癌症和高血压）患者的生物样本，以及因吸烟等生活方式导致DNA损伤的个体样本，对生物钟的功能进行了检验。存在与年龄相关的损伤时，DamAge持续上升，同时AdaptAge下降，表现出有效捕捉保护性适应的能力。

由此，这项研究提供了与衰老特征相关的人类CpG位点综合图谱。该图谱使研究人员能够构建衰老的因果生物标志物，并评估不同的干预措施如何促进长寿或加速衰老。“我们的研究结果使衰老研究向前迈进了一步，使我们能够更准确地量化生物学年龄，并评估新型衰老干预措施延长寿命的能力。” Gladyshev教授说道。

封面图来源：123RF

参考资料：

[1] Kejun Ying et al, Causality-enriched epigenetic age uncouples damage and adaptation, Nature Aging (2024). DOI: 10.1038/s43587-023-00557-0

[2] New epigenetic clocks reinvent how we measure age. Retrieved February 14, 2024 from https://medicalxpress.com/news/2024-02-epigenetic-clocks-reinvent-age.html

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