Nat. Chem.：非环状烯丙基体系的对映收敛Suzuki–Miyaura偶联反应

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导读

近日，英国牛津大学（University of Oxford）Stephen P. Fletcher课题组借助共轭加成或烯丙基芳基化反应体系，以良好的化学选择性和区域选择性实现了铑催化，非环体系的对映收敛Suzuki–Miyaura偶联反应。此转化对一系列硼酸偶联配偶体以及多种烷基和芳香取代的烯丙基骨架均可兼容，因此可以获得一系列不同的烯丙位芳基化产物。初步的机理研究表明，酯基的螯合能力是获得高区域选择性和对映体选择性的关键。值得注意的是，利用此方法可以有效实现天然产物(S)-姜黄烯（curcumene），(S)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮，以及临床常用的抗抑郁药舍曲林（sertraline）的合成。相关成果发表在Nat. Chem.上，文章链接DOI：10.1038/s41557-023-01430-8。

（图片来源：Nat. Chem.）

正文

芳基硼酸与烯丙基亲电试剂的不对称Suzuki-Miyaura交叉偶联反应是将外消旋混合物转化为对映体富集产物的有效方法。目前，对映收敛的烯丙基芳基化反应仅限于对称的烯丙基底物，而对于非环状烯丙基体系，其区域选择性、E/Z选择性和对映选择性控制策略都较缺乏。最近，英国牛津大学Stephen P. Fletcher借助共轭加成或烯丙基芳基化反应体系，以良好的化学选择性和区域选择性实现了铑催化，非环体系的对映收敛Suzuki–Miyaura偶联反应（Fig. 1）。下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。

（图片来源：Nat. Chem.）

首先，作者以烯丙基碳酸酯(±)-1和苯硼酸2a作为模板底物进行反应探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用[Rh(cod)OH]2 (2.5 mol%),L7(6.0 mol%),(±)-1(0.4 mmol, 1.0 equiv.),2(2.0 equiv.), Cs2CO3 (1.0 equiv.), Zn(OTf)2 (20 mol%)，在THF (0.1 M)中室温反应14小时可以以94%的产率，98% ee得到相应的烯丙基芳基化产物3a（entry 11）。

（图片来源：Nat. Chem.）

在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了考察。实验结果表明，一系列不同取代的芳基硼酸（Table 2）以及烯丙基碳酸酯（Table 3）均具有良好的兼容性，以43-98%的产率，76-99%ee得到相应的烯丙位芳基化产物3a-3y, 5a-5s。值得注意的是，邻位取代的烯丙基碳酸酯底物可以兼容此转化，均以大于99%ee得到相应的产物5k-5m。此外，芳基卤的兼容为产物的后续合成转化提供了多种可能性。

（图片来源：Nat. Chem.）

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接下来，为了证明此转化的实用性，作者对产物进行了进一步衍生化（Fig. 2a）。首先，产物3p通过与乙烯的烯烃交叉复分解反应，以84%的产率，90% ee得到产物6。此外，产物Z-3d可以通过光催化烯烃的异构化转化为相应的E-3d（91%，96% ee）。而E-3d可以分别通过不同构型的手性BINAP诱导，通过铑催化的1,4-共轭加成得到相应构型的加成产物7（78%，> 20:1 d.r.）和8（68%，> 20:1 d.r.）。随后，作者利用此策略分别实现了天然产物(S)-姜黄烯（79%，96%ee）和天然产物前体(S)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮的合成（49%，96%ee）（Fig. 2b）。α,β-不饱和酯3d可以被Wilkinson催化剂还原以98%的产率，97%ee得到γ-取代酯red-3d，其可以作为合成两类天然产物的关键中间体。red-3d通过LiAlH4还原，可以以88%的产率，96%ee得到δ-芳基化的非环状醇产物9，其可以经历进一步的Dess–Martin氧化和Wittig烯基化以79%的产率，96%ee得到天然产物(S)-姜黄烯（Fig. 2b）。此外，red-3d还可以通过水解以及酸促进的环化以49%的产率，96% ee得到天然产物前体(S)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮11。11是实现(–)-lacvigatin, (S)-ar-himachalene和(+)-erogorgiaene等天然产物全合成的关键中间体。此方法为这些天然产物的合成提供了一种概念上不同的方法，并通过不同硼酸的使用来制备相应的类似物。此外，其还可以通过使用不同的烯丙基偶联配偶体来获得一系列萜烯类似物和衍生物。例如，异丙基取代的baccharishketone (12)与5d具有类似的结构，其可以通过4b以99% ee合成得到（Fig. 2c）。red-5h通过环化和还原胺化可以得到抗抑郁药舍曲林13的合成（Fig. 2d）。

（图片来源：Nat. Chem.）

接下来，为了深入理解反应机理，作者进行了机理探索（Fig. 3），并得出如下结论：1）使用外消旋底物时，一种对映体以较高的ee得到Z-式产物，而另一种对映体所得到的Z-式和E-式混合产物的对映选择性略低。2）起始原料的ee随时间的增加而增加，这与起始原料的一种对映体比另一种对映体反应快相一致。3）反应是在烯丙基烯酮上实现γ-芳基化，其中铑可以与羰基螯合。4）羰基的螯合或导向能力对反应结果起关键的作用。5）Rh-羰基相互作用可以促进氧化加成，并使起始原料的两个对映体在还原消除之前汇聚到单个Rh中间体上，从而使得到产物的单一对映体和区域异构体成为可能。

（图片来源：Nat. Chem.）

基于上述实验结果，作者提出了此转化可能得反应机理（Fig. 4）：首先，络合物I经历与芳基硼酸的快速转金属化得到络合物II；络合物II经历与底物的氧化加成得到中间体III，其可能会与中间体IV建立一个平衡；最后，通过决定对映选择性的不可逆还原消除过程得到相应的Z-式产物。此外，π-σ-π互变和单键的旋转相结合为从起始原料的两个对映体收敛合成单个产物提供了机会。

（图片来源：Nat. Chem.）

总结

Stephen P. Fletcher课题组发展了非对称非环烯丙基体系的不对称Suzuki–Miyaura型芳基化反应。当使用γ-carbonate Z-enoates为底物时，可以以良好的区域选择性和化学选择性得到相应的烯丙位芳基化产物，并可以兼容广泛的亲电试剂和亲核试剂。此交叉偶联反应为在生物活性分子中广泛存在的远程取代酯和醇的不对称合成提供了直接和模块化的方法。值得注意的是，作者将该方法应用于天然产物(S)-姜黄烯（curcumene），(S)-4,7-二甲基-1-四氢萘酮，以及抗抑郁药舍曲林（sertraline）的合成。该反应的发展以及通过螯合作用来实现选择性烯丙位芳基化策略将促进使用复杂外消旋起始原料的其它高选择性不对称反应的发展。

文献详情：

Violeta Stojalnikova, Stephen J. Webster, Ke Liu, Stephen P. Fletcher*. Chelation enables selectivity control in enantioconvergent Suzuki–Miyaura cross-couplings on acyclic allylic systems. Nat. Chem.2024, https://doi.org/10.1038/s41557-023-01430-8.

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