评论｜仿制药发展要从提高药品质量入手

胡善联（复旦大学公共卫生学院教授）

近年来，随着9批国家组织药品集采的相继落地，以量换价，药品价格大幅下降，惠及数以亿计的患者。在集采中中选的、价格大幅下降的仿制药也因此引起大众的广泛关注。

世界卫生组织对仿制药的定义是：“一种通常与创新产品互换的药物产品，这种产品是在没有创新公司许可证的情况下制造的，并且是在专利有效期或其他专有权之后上市销售的药品”。美国食品药品管理局（FDA）认为仿制药“在剂型、安全性、剂量、给药途径、质量、性能特点和预期用途等方面与品牌药物完全相同或生物等效”。欧洲药物管理局(EMA) 则定义为仿制药是“在活性物质中具有与参照药物相同的质量和数量组成以及与参照药物相同的药物，并且与参照药物的生物等效性已通过适当的生物利用度研究得到证实”。

仿制药与原研药相比，不仅价格较低，而且可以互换使用，使患者能用低廉的价格，增加依从性，获得同样的疗效和健康结果。在发展中国家或新兴国家，基本药物目录中的大部分药物是属于已过专利期并有仿制药的品种，仿制药使用的数量远远超过创新药物，对保障人民群众的健康起到了至关重要的作用。

然而，仿制药要得到医师和患者的青睐，不仅需要有低廉的价格，从而增加患者药物的可及性，而且更需要积极地提高仿制药的质量、确保优良的临床疗效。目前我国仿制药的质量检测主要是通过一致性检验和生物等效性试验，前者只是证明药学成分的等效性（pharmaceutical equivalence），后者是指生物学的等效性(bio-equivalence)，但并不等于临床治疗的等效性(therapeutic equivalence)，因此需要更多的真实世界研究的数据来进一步证实仿制药的临床疗效。2023年国家医疗保障局曾在第二批和第三批集中带量采购中选出23个、涉及6个治疗领域的仿制药，开展真实世界的研究。结果证实这些药物的“临床疗效和安全性与原研药相当”。然而，笔者认为“相当”不等于“完全相同的” (identical)，因为即使不同仿制药与原研药的药学和生物等效性是相当的，但药物在体内的峰浓度（Cmax）和药时曲线下的面积（AUC）的可信限的范围可以从80%到125%。不同仿制药之间的质量也是有差异的，况且也没有更多的临床试验证明治疗的结果是一致的。因此，生产仿制药的企业需要不断地改革和创新，提高仿制药的质量。

当前，我国仿制药产业还面临着很大的挑战。随着仿制药国家集中带量采购规模的扩大，通过市场竞争机制，导致国产仿制药大幅度地降价，如何在有限价格利润空间的范围内，确保药品质量的可持续性，甚至不断提高产品的质量、走出国门，是一个值得研究的问题。

从世界其他国家的经验来看，一个创新药具有专利，一般价格较高。但专利独占期过后仿制药会相继出现，通过市场竞争导致价格下降，相应减轻了医保基金和患者自费的负担。因此在专利悬崖后要尽快地争取仿制药上市（independent generics, IGs）。同时，还要防止各种延缓仿制药进入市场的障碍，如由原研药企授权仿制药许可证生产，这种仿制药称之为授权仿制药(authorized generics, AGs)，并可获得180天的专利宽限期，继续维持原研药的高价。此外，还要避免一些原研药企业通过申请儿童剂型专利、原料药专利、治疗方法等各种二级专利来延长专利独占期。

从我国的情况来看，仿制药产业必将迎来一个高质量发展的阶段。近年来通过“十三五”和“十四五”医药工业发展规划，仿制药企业正在发生五个方面的转变：从研制仿制药向研制创新药方向转变；从全球药物研发的第二梯队向第一梯队方向转变；从国内市场向国外市场商业营销模式方向转变；从“license in” 向“license out” 方向转变；不断扩大仿制药企业的多功能作用，从单纯生产仿制药的企业向合同定制研发机构(CRO)、合同定制生产机构(CMO)、合同定制和研发生产机构(CDMO)转变, 并且更多地转向于药物研发整个阶段，提供中间体、原料药、试剂生产、包装服务、工艺开发、定制生产。这一系列的转变，将最终有助于我国实现从“制药大国”向“制药强国”的转型。