从作用机制到循证医学证据，GLP-1RA临床获益面面观

*仅供医学专业人士阅读参考

以患者为中心，GLP-1RA如何选？

2型糖尿病 （T2DM） 是我国常见的慢性疾病，由于T2DM的渐进性特征，绝大多数患者需要接受降糖药治疗。

以往传统的降糖药在降低血糖的同时可能会出现体重增加或低血糖风险，这可能会抵消一部分血糖降低带来的获益。而一些新型降糖药，如胰高糖素样肽-1受体激动剂 （GLP-1RA） 的循证医学研究除证实其降糖疗效外，还积累了大量独立于降糖效应之外的心、肾等器官保护作用的证据[1]，为T2DM的管理带了新选择。

那么，GLP-1RA到底是如何带来“糖心肾”三重获益的？在众多的GLP-1RA中，我们又该如何选择呢？且往下看！

寻根溯源，探索GLP-1RA“糖心肾”获益的背后奥秘

T2DM作为糖尿病的主要类型，危害在于其并发症，其中心血管疾病 （CVD） 是T2DM患者死亡的首要原因，而合并慢性肾脏疾病 （CKD） 则显著增加T2DM患者的死亡风险[2]。此外，T2DM患者常伴有高血压、血脂紊乱等心脑血管病变的重要危险因素[2]。因此，对T2DM合并CVD/CKD和心血管危险因素患者的管理一直是糖尿病治疗领域关注的焦点。

胰高糖素样肽-1受体 （GLP-1R） 广泛分布于胰岛细胞、胃肠道、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统、肝脏、脂肪细胞和骨骼肌等。GLP-1RA属于肠促胰素类药物，通过激活GLP-1R以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用[3]，并可增加饱腹感、减少摄食、降低体质量[4]。

此外，激动GLP-1R在动物实验中还表现出增加受损心肌细胞存活率和活力、改善内皮细胞功能紊乱、增强心输出量等作用[4]。另有研究中证实，GLP-1RA可保护肾脏、促进学习记忆、调节血脂代谢[4]。

以患者为中心，对GLP-1RA进行个性化选择

随着国内外学者对T2DM的深入研究以及循证医学证据的累积，近20年来T2DM治疗理念已发生根本变化，越来越强调“以患者为中心”的个体化治疗理念[1]，所以临床上对于GLP-1RA的选择，要根据不同的治疗目标进行个体化选择。

●以降糖为目的[5]：有研究发现，长效GLP-1RA对空腹血糖和糖化血红蛋白 （HbA1c） 降低作用更为显著。因此，以降低HbA1c水平为目的时，建议在二甲双胍治疗的基础上优先联合长效GLP-1RA治疗。

●以心血管获益为目的[5]：对于患有动脉粥样硬化性心血管疾病 （ASCVD） 或心血管高危风险的T2DM患者，无论基线HbA1c水平或个体化HbA1c目标值如何，均建议优先选择具有心血管获益证据的GLP-1RA，以降低心血管事件的发生风险。基于已完成的心血管结局试验 （CVOT） 结果，国内获批的GLP-1RA中，司美格鲁肽注射剂、利拉鲁肽、度拉糖肽具有心血管保护作用，利司那肽和艾塞那肽的心血管效应为中性。CKD与CVD的发生密切相关部分，GLP-1RA可以显著减少T2DM患者新发大量白蛋白尿，延缓CKD的进展。因此，从减少心血管事件风险和改善血糖控制的角度，T2DM合并CKD患者也可以使用GLP-1RA治疗。

循证为基，长效GLP-1RA的优势久经考验

事实上，除了对空腹血糖和HbA1c降低作用更为显著外，长效GLP-1RA在患者依从性方面也更具优势，也相对更加受到患者的欢迎，且在临床应用过程中，累了充足的循证医学证据。接下来，就让我们以近期大火的司美格鲁肽为例，纵览长效GLP-1RA的临床获益：

首先，血糖是糖尿病远期并发症风险相关的重要中间指标，改善血糖控制可降低相关微血管和大血管并发症的风险[1]。司美格鲁肽的SUSTAIN系列[6-15]研究中，司美格鲁肽治疗HbA1c降低幅度可达1.8%，并显示出很高的血糖控制达标率。SUSTAIN-7研究中司美格鲁肽组的HbA1c达标率 （<7.0%） 达到79%[12]，在主要为中国人群参与的SUSTAIN China试验中，司美格鲁肽1.0mg组的HbA1c达标率甚至达到82.4%[15]。

其次，在心肾获益方面，在纳入3297例合并CVD或CKD的T2DM患者的SUSTAIN-6研究中，司美格鲁肽治疗2.1年使主要心血管不良事件 （MACE） 风险降低26% （P<0.001） ，非致死性卒中风险降低39% （P=0.04） 。次要终点中，司美格鲁肽组新发肾病或肾病加重的风险[持续尿白蛋白/肌酐比值 （UACR） >300mg/g、血清肌酐加倍或肌酐清除率<45ml·min-1·（1.73m2）-1的复合终点]降低36%[6]。

同时，司美格鲁肽还可显著改善T2DM患者多重心脑血管代谢危险因素，使收缩压降低高达7.3mmHg，同时降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇，有效减小腰围达6.0cm[8-9,12-14,16]。

结语

除降低血糖外，T2DM患者往往同时伴有其他诉求，可能合并CVD或高危因素、CKD等。指南提倡的“以患者为中心”的治疗理念应结合患者的具体情况，以人为本，个体化制定治疗目标和选择治疗方案。以司美格鲁肽为代表的GLP-1RA具有多重保护作用和安全性，临床适用场景广泛。在GLP-1RA的帮助下，T2DM患者有望实现更好的预后。

专家简介

孙成芝 教授

• 西宁市第一人民医院内分泌科主任 主任医师

• 青海省医学会内分泌分会副主任委员

• 青海省医学会糖尿病学分会青年委员会副主任委员

• 西宁市糖尿病科普研究会理事

• 青海省糖尿病学分会委员

• 青海省预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会委员

• 西宁市内分泌质控中心主任

• 参与完成“三新”及科研多项，发表论文数篇

• 擅长糖尿病及其急、慢性并发症、甲状腺疾病、痛风、骨质疏松症等内分泌与代谢性疾病的诊治。

参考文献

[1]顾天伟 朱大龙.从2型糖尿病治疗理念的更新看胰高糖素样肽-1受体激动剂在中国指南中的地位变迁[J].中华糖尿病杂志, 2022, 14(11): 1128-1135

[2]曲伸. 从指南更新看2型糖尿病管理理念的变迁[J]. 中华内分泌代谢杂志,2020,36(8):723-726.

[3]《基层应用胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的指导建议》专家组. 基层应用胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的指导建议[J]. 中国实用内科杂志,2023,43(1):32-38.

[4]曾英彤,王妍,张宏亮.胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）临床应用医药专家共识[J/OL].今日药学,1-38[2023-11-30]http://kns.cnki.net/kcms/detail/44.1650.R.20230421.0935.004.html.

[5]基层应用胰高糖素样肽-1受体激动剂治疗2型糖尿病的指导建议[J].中国实用内科杂志,2023,43(01):32-38.

[6] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes [J]. N Engl J Med, 2016, 375(19): 1834-1844.

[7] Sorli C, Harashima SI, Tsoukas GM, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017, 5(4):251-260.

[8] Ahrén B, Masmiquel L, Kumar H, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a, randomised trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017, 5(5):341-354.

[9] Ahmann AJ, Capehorn M, Charpentier G, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus exenatide ER in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 3): a 56-week, open-label, randomized clinical trial[J]. Diabetes Care, 2018, 41(2):258-266.

[10] Aroda VR, Bain SC, Cariou B, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial [J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017, 5(5):355-366.

[11] Rodbard HW, Lingvay I, Reed J, et al. Semaglutide added to basal insulin in type 2 diabetes (SUSTAIN 5): a randomized, controlled trial[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2018, 103(6):2291-2301.

[12] Pratley RE, Aroda VR, Lingvay I, et al. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018, 6(4): 275-286.

[13] Lingvay I, Catarig AM, Frias JP, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus daily canagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 8): a double-blind, phase 3b, randomised controlled trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(11):834-844.

[14] Zinman B, Bhosekar V, Busch R, et al. Semaglutide once weekly as add-on to SGLT-2 inhibitor therapy in type 2 diabetes (SUSTAIN 9): a randomised, placebo-controlled trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(5): 356-367.

[15] Ji L, Dong X, Li Y, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes in SUSTAIN China: a 30-week, double-blind, phase 3a, randomized trial[J]. Diabetes Obes Metab, 2021, 23(2):404-414.

[16] Shi LX, Liu XM, Shi YQ, et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy compared with glimepiride in Chinese patients with type 2 diabetes: Post‐hoc analyses of a randomized, double‐blind, phase III study[J]. J Diabetes Investig, 2020, 11(1): 142‐150.

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