2023年度变态反应学领域重大进展

程雷

变态反应学作为一门交叉学科，研究非常活跃，近年来主要着眼于探讨过敏性疾病易感人群的遗传和环境因素、发病机制以及诊疗新技术新方法。该领域的基础研究、临床研究及转化医学研究十分广泛且深入，每年均有大量文献见诸报道，本文主要就2023年在国际高水平期刊（Cell、Nature、Science、The Lancet、NEJM、JAMA、BMJ及其核心子刊）发表的有关特应性皮炎（AD）、食物过敏、过敏性鼻炎（AR）和哮喘等方面的研究进展作一简介。

AD的研究进展

AD是一种慢性炎症性皮肤病，通常作为儿童疾病与食物过敏、AR及哮喘一起发生，但它也可以持续到成年或在成年后重新出现。AD对生活质量、社会交往和工作效率产生负面影响，美国每年的医疗保健费用超过53亿美元。JAMA临床指南概要（JAMAClinical Guidelines Synopsis）解读了美国皮肤病学会2023年成人AD局部治疗管理指南，指出局部钙调磷酸酶抑制剂他克莫司和吡美莫司是治疗AD的安全、不使用激素的替代药物（强烈推荐，高确定性证据）；对于轻至中度AD，外用磷酸二酯酶4抑制剂克立硼罗（crisaborole）和外用Janus激酶（JAK）抑制剂芦可替尼（ruxolitinib）被推荐作为局部糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂的替代品（强烈推荐，分别为高/中度确定性证据）。

来金珠单抗（lebrikizumab）是一种靶向IL-13的高亲和力IgG4单克隆抗体，可阻止IL-4Rα/IL-13Rα异源二聚体受体信号复合物的形成。NEJM发表了两项设计相同、为期52周的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，均包括16周的治疗诱导期和36周的维持期。通过分析主要结局指标显示，在16周的诱导期中来金珠单抗对12岁以上青少年和成人中-重度AD有效，并可改善瘙痒以及瘙痒对睡眠的干扰。在安全性方面，治疗组的结膜炎发生率高于安慰剂组，但大多数不良事件的严重程度为轻-中度，没有导致试验中止。

我国学者研究显示，接受过敏原特异性免疫治疗（AIT）的AD患者口腔和肠道微生物群的结构和功能发生了变化，对AIT反应良好患者的粪便微生物群移植可改善小鼠AD样皮炎。AD患者肠道中泡囊短波单胞菌（Brevundimonas vesicularis）的丰度与疾病严重度呈正相关，而在AIT后减少。来自口腔的泡囊短波单胞菌可能在AD患者的肠道中异位定植，并且在AD小鼠模型中该菌促进Treg/Th17平衡向Th17偏移，减弱卵清蛋白（OVA）特异性免疫治疗的效果。研究结果为通过调节肠道微生物群来优化AD特异性免疫治疗提供了潜在的策略。

食物过敏的研究进展

目前尚无批准对4岁以下儿童的花生过敏治疗方法，使用花生贴片对花生过敏幼儿进行表皮免疫治疗（EPIT）的疗效和安全性尚不清楚。NEJM报道了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，研究表明1~3岁花生过敏儿童经12个月EPIT后，在花生减敏以及增加引发过敏症状的花生剂量方面优于安慰剂。BMJ刊文指出，研究人员建议婴儿应该在4到6个月大的时候（即“机会窗口期”）将花生制品引入婴儿的饮食中，以降低过敏的风险。

研究人员开发了一种耐受性诱导疫苗技术，利用糖基化修饰抗原来诱导抗原特异性无反应性。糖基化修饰抗原分别通过静脉或皮下注射，输送到肝脏或淋巴结，导致抗原提呈细胞的优先内化，训练免疫系统以无害的方式做出反应。在牛奶过敏的小鼠模型中，用糖基化修饰的β-乳球蛋白（BLG）治疗可以有效预防过敏。此外，皮下给药糖基化修饰的BLG在结合抗CD20联合治疗现有过敏方面表现出卓越的安全性和应用潜力。该研究提供了一种预防和治疗食物过敏的抗原特异性免疫调节策略。

AR的研究进展

AIT是一种对因治疗方法，也是AR的临床一线疗法，目前主要采用皮下注射（SCIT）和舌下含服（SLIT）两种给药途径，更多的过敏原疫苗种类和剂型仍有待研发，包括新型佐剂、使用重组过敏原，以及将过敏原与免疫调节剂结合使用或针对Th2通路设计相关单克隆抗体。Meta分析表明，奥马珠单抗（omalizumab）联合AIT能显著提高AIT的有效性和安全性，并降低AIT过程中发生严重全身不良反应的风险。另一方面，特泽鲁单抗（tezepelumab）联合SCIT治疗AR也可增强SCIT的疗效，患者鼻部症状总评分显著降低，并提高过敏原耐受性。特泽鲁单抗联合SCIT治疗后可使2型炎症相关的基因网络持续下调，而单纯SCIT则无此影响。

关于鼻腔定植微生物群与AR的相关性也取得了一些研究进展。研究人员使用16S核糖体RNA测序，发现AR患者的鼻腔微生物群与健康个体相比存在明显差异，包括异质性降低，而唾液链球菌（Streptococcus salivarius）丰度增加；进一步通过体外和体内AR模型，证明了这种共生细菌有助于AR的发展，促进炎症细胞因子的释放和鼻上皮的形态学改变。这一发现为未来开发微生物靶向治疗AR提供了新的视角。

哮喘的研究进展

根据一项包括1946名参与者在内的观察性研究的结果，在足月出生的健康儿童中，出生后第一年未感染呼吸道合胞病毒（RSV）者在5岁时罹患哮喘的风险相较于RSV感染者低26%。研究发现，婴儿期的RSV感染与儿童哮喘之间存在年龄依赖关系，且儿童罹患哮喘的风险与RSV感染的严重程度有关，轻度RSV感染的儿童在5岁时患哮喘的风险低于严重RSV感染的儿童。为了确定因果关系，仍需进一步探究预防、延迟或降低初始RSV感染严重程度的干预措施对儿童哮喘的影响。

据The Lancet报道，SHAMAL是在欧洲4个国家22家医院进行的随机、开放标签、活性对照的Ⅳ期临床研究，符合条件的参与者是患有严重嗜酸性哮喘和5项哮喘控制问卷得分低于1.5的18岁以上成人，患者在筛查前至少连续接受了3剂靶向IL-5受体的贝那利珠单抗（benralizumab）治疗。研究表明，在保持哮喘控制的同时，使用贝那利珠单抗控制的患者可显著减少吸入性激素治疗。

糖皮质激素是哮喘引起的过敏性气道炎症的标准治疗方法，但对激素抵抗的难治性哮喘构成了挑战。针对小鼠和人类的最新研究表明，ILC2s与激素抵抗性哮喘之间存在潜在联系。肺部ILC2s而非Th2细胞可以产生激素抵抗。多能IL-5+IL-13+IL-17A+ILC2s的出现与激素抵抗性ILC2有关。JAK3/STAT3、5和6通路有助于获得激素抵抗性ILC2s。JAK3抑制剂能降低体外ILC2s的存活、增殖及细胞因子的产生，并改善ILC2驱动的交链孢霉诱导的哮喘。此外，将JAK3抑制剂与糖皮质激素相结合，可以抑制激素抵抗性哮喘。

细胞因子利用下游JAKs促进慢性炎症性疾病的发生。JAK1依赖性2型细胞因子驱动过敏性炎症，JAK1功能获得（GoF）变异型患者发生AD和哮喘。为了探索组织特异性功能，将人类JAK1GoF变体（JAK1GoF）插入小鼠体内，可观察到发生自发性AD样皮肤病的发展，但当JAK1GoF表达仅限于基质时，对肺部炎症具有意想不到的抵抗力。研究发现JAK1在迷走神经感觉神经元中抑制气道炎症方面以前未被识别的作用；此外，Calcb/CGRPβ的表达依赖于迷走神经中的JAK1，CGRPβ抑制ILC2细胞功能和过敏性气道炎症。研究结果揭示JAK1在不同组织的感觉神经元中进化保守但具有不同的功能，这种生物学特性有助于进一步优化JAK抑制剂的组织特异性治疗，从而提高未来的精准医疗水平。

中华医学会变态反应学分会

执笔人：陈彦冰（南京医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科/过敏诊疗中心） 潘佳琪（南京医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科/过敏诊疗中心） 张颖莹（南京医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科/过敏诊疗中心） 张敏（南京医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科/过敏诊疗中心） 陆美萍（南京医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科/过敏诊疗中心） 张焕萍［山西医科大学第三医院（山西白求恩医院）过敏反应科］ 程雷（南京医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科/过敏诊疗中心 南京医科大学国际变态反应研究中心）