文献学习新辅助化疗在转移性中枢神经系统生殖细胞瘤治疗中的作用

研究背景

原发性中枢神经系统（CNS）生殖细胞肿瘤（GCT）占所有儿童和青少年CNS肿瘤的3%~5%。原发性CNS生殖细胞瘤对放射线高度敏感。单纯全脑全脊髓照射（CSI）可治愈大多数转移性CNS生殖细胞瘤患者。但是放疗与一些长期的毒性相关。为了最大限度地减少放疗相关毒性，基于疗效的新辅助化疗减少了放疗剂量和照射野，已成为局限性CNS生殖细胞瘤的标准治疗。然而，转移性CNS生殖细胞瘤的标准治疗策略仍然存在争议。

鉴于转移性生殖细胞瘤和已发表的文献数量有限，一项研究对转移性生殖细胞瘤已发表的文献进行了meta分析，总结目前对转移性CNS生殖细胞瘤的治疗方法，同时汇总数据，进一步分析各种治疗模式和生存结果，有助于未来制定治疗方案，并减少患者的毒性。

研究设计

使用“PubMed”数据库，检索从1978年1月至2022年12月的MeSH检索词为“central nervous system”和“germinoma”，以及非MeSH检索词“intracranial”的所有文献。

纳入年龄＜40岁的转移性CNS生殖细胞瘤患者。对于未报告复发者，要求从初诊到随访时间≥24个月。排除标准：（1）未提供原始数据的文献；（2）非英语发表的文章；（3）初诊为双灶性CNS生殖细胞瘤且无其他转移病灶、非生殖细胞瘤性GCTs、成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤；（4）血清或脑脊液β-人绒毛膜促性腺激素（HCGβ）≥200IU/L；（5）血清或脑脊液甲胎蛋白（AFP）水平≥25ng/mL。

从所选研究中提取了以下数据：研究设计、研究地点、患者的人口统计学特征、初发肿瘤组织学、诊断时血清和脑脊液AFP和HCGβ水平、疾病的原发部位、转移部位、手术切除范围、放疗照射野和剂量、新辅助化疗药物、发表时疾病的状态、首次复发时间和末次随访时间。

患者分为以下几组：单纯化疗组，单纯放疗组，新辅助化疗联合放疗组。将接受放疗的患者分为单纯CSI、非单纯CSI（小于CSI的照射体积）、新辅助化疗后再行CSI或非CSI。接受CSI（有或无化疗）的患者根据照射剂量分组以比较疗效：≥24Gy与＜24Gy，≥18Gy与＜18Gy。

研究结果

确定了1820篇可能符合条件的文献，排除了1782篇不符合条件的文献。34项研究符合所有纳入标准，共确定了131例可能符合条件的患者，筛选后排除34例患者，最终纳入97例患者（图1）。

图1 研究选择过程的流程图

纳入研究的存活患者的中位随访时间为68个月（范围：8~256个月）。8例患者血或脑脊液HCGβ>100 IU/L，但<200 IU/L。

• 单纯化疗与放疗

4例患者仅接受化疗，而93例患者接受放疗（加或不加新辅助化疗）。接受任何形式放疗的患者3年无复发生存率（RFS）为89%，而接受单纯化疗的患者3年RFS为0%(P= 0.001)。

• CSI与非CSI

非CSI放疗的患者40例，接受CSI的患者53例。在接受CSI（加或不加新辅助化疗）的患者中，5年RFS为92%，而在非CSI组（伴或不伴新辅助化疗）中，5年RFS为76.4% (P = 0.014)（图2）。如果将比较限定为仅接受全脑室照射（WVI）和全脑照射（WBI）的患者，接受WVI或WBI（伴或不伴新辅助化疗）的患者5年RFS为77.4%，而接受CSI（伴或不伴新辅助化疗）的患者5年RFS为92%(P = 0.03)。

31例患者的转移灶局限于脑室，脑脊液细胞学检查为阴性。接受CSI者8例（26%），未接受CSI者23例（74%）。接受CSI的8例患者中，仅1例（12.5%）复发。接受非CSI的23例患者中，11例（48%）复发，其中1例初诊时未接受放疗。复发的12例患者中有2例（17%）发生脊髓复发。2例患者初诊时均未接受脊髓照射。12例患者的转移性病灶仅限于脑脊液细胞学阳性，无影像学征象。8例患者接受了CSI。仅2例复发；均为CSI组患者。

图2全脑全脊髓放疗（CSI）与非CSI患者5年无复发生存率的比较。

• 接受或未接受新辅助化疗

在接受CSI的53例患者中，有34例患者接受了新辅助化疗。仅接受CSI的患者5年RFS为88%，而接受新辅助化疗和CSI的患者5年RFS为94%（P=0.3）。在39例接受非CSI的可评估患者中，33例接受了新辅助化疗。仅接受非CSI的患者5年RFS为66.7%，而接受新辅助化疗和非CSI的患者5年RFS为78%(P = 0.53)。

• CSI剂量比较

14例患者接受CSI剂量＜24Gy（11例新辅助化疗），39例患者接受CSI≥24Gy（23例新辅助化疗）。所有接受CSI剂量＜24Gy的患者的5年RFS为89%，而接受CSI剂量≥24Gy的患者的5年RFS为92%（P=0.7）（图3）。接受CSI剂量＜24Gy的新辅助化疗患者5年RFS为100%，接受CSI剂量≥24Gy的患者5年RFS为92%（有/无新辅助化疗）（P=0.3）。6例患者接受CSI剂量≤18Gy，所有患者均接受了新辅助化疗，5年RFS为100%；而接受CSI剂量大于18Gy（伴和不伴新辅助化疗）（n=47）5年RFS为91%（P=0.4）。

图3 CSI剂量≥24Gy与CSI剂量<24Gy患者5年无复发生存率的比较。

该分析与先前研究相似，转移性CNS生殖细胞瘤患者仅单纯化疗的预后较差。因此放疗是转移性CNS生殖细胞瘤患者治疗方案的基本组成部分。

在所有转移性CNS生殖细胞瘤患者中，与非CSI组相比，CSI与提高5年RFS有关。现有的发现并不支持对仅有脑室转移的患者取消脊髓放疗。但是没有足够数量的患者进行有意义的比较；未来的研究需要评估脊髓放疗对于局限于脑室的转移性疾病患者的作用。

由于患者数量较少，无法在仅脑脊液细胞学阳性的患者中得出关于脊髓放疗必要性的有意义的结论。

与CSI≥24Gy的患者相比，接受新辅助化疗且CSI<24Gy的患者的5年RFS没有差异。此外，接受CSI剂量<24Gy和≤18Gy联合新辅助化疗的小部分患者预后良好。由于本研究为回顾性研究，结果可能存在一定的偏倚。但是，研究可能提示了探索新辅助化疗以减少CSI剂量的价值。

CNS生殖细胞瘤患者最佳的新辅助化疗尚不明确。基于有限的观察，卡铂/依托泊苷新辅助化疗可能提供一个更容易给药和具有高有效率的低毒性选择。然而，需要一项随机试验来比较两种新辅助化疗方案，以比较其疗效和安全性。

结论

本报告回顾并比较了先前发表的年龄＜40岁的转移性生殖细胞瘤患者的治疗经验。证实了对于转移性CNS生殖细胞瘤患者单纯化疗是不够的。此外，尽管可以考虑减小CSI的放疗体积，尤其在仅有脑室转移的患者中，但本分析并不支持在这些患者中取消脊髓放疗。最后，本分析提示，对于转移性CNS生殖细胞瘤患者，CSI的剂量可以安全地减少，尤其是局限性转移至CSF或脑室的患者和新辅助化疗后完全缓解的患者。这需要在今后的国际多中心合作试验中进一步验证。

参考文献：Abu-Arja Mohammad H., Shatara Margaret S., Okcu M Fatih., McGovern Susan L., Su Jack M., Abdelbaki Mohamed S.(2023). The role of neoadjuvant chemotherapy in the management of metastatic central nervous system germinoma: A meta-analysis. Pediatr Blood Cancer, 70(10), e30601. doi:10.1002/pbc.30601

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撰稿：曹津瑜

审校：张俊平，赵传

排版：张雅琪