【新品上市】TL1A报告基因细胞株：助力自免疾病明星靶点TL1A药物开发

自身免疫性疾病 (Autoimmune Disease，AID) 是指机体免疫系统对自身抗原的免疫耐受被打破，进而攻击自身器官、组织或细胞，诱发组织损伤和炎症反应并最终导致靶器官受损的一类疾病。

免疫平衡打破所产生的不同影响

自身免疫性疾病主要分为器官特异性与器官非特异性二大类，多与自身抗体有关。根据自身免疫协会官方网站（autoimmune.org）的数据显示，截至目前已发现的人类自免疾病已超过100种，其中最常见的自免疾病包括：炎症性肠病、类风湿性关节炎、银屑病、原发性胆汁肝硬化、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎 (AS) 和I型糖尿病等。正常情况下的免疫系统应处于一种动态平衡：促炎反应和抗炎反应相互作用，共同维持免疫稳态。理想状态下，免疫系统可通过中枢性免疫耐受和外周性免疫耐受来维持身体对自身抗原和无害环境因素（包括过敏原、共生菌群等）的无反应性。而当自身细胞变异或病原体入侵的情况下，免疫系统开启，对上述致病因素进行识别和清除。清除完毕后，免疫系统将再次恢复到免疫稳态。然而，如果机体不能有效地实现免疫稳态，持续的免疫过度活跃或抑制，则可能导致自身免疫病或癌症的发生。1

阻断TL1A / DR3通路可减少多种自免疾病反应

TL1A及其功能受体DR3（死亡受体3）同属TNF / TNFR蛋白超家族的成员。其中TL1A也称为TNFSF15，是一种2型跨膜蛋白，表达于包括抗原提呈细胞 (APC, Antigen presenting cell, 如树突状细胞和巨噬细胞）、淋巴细胞、浆细胞和成纤维细胞在内的多种细胞。DR3主要表达于活化的淋巴细胞。TL1A与DR3结合可激活TRADD通路，该通路为活化淋巴细胞提供共刺激信号调节TRAF2、RIP1、PI3K、MAPKs、NF-κB等下游通路发挥促炎作用，进而调节细胞因子、趋化因子的分泌。

TL1A可调节不同免疫细胞的炎症因子和趋化因子产生

如图所示TL1A是增强对粘膜组织特异性免疫反应的重要刺激因子，而靶向TL1A / DR3通路可调节体内稳态和炎症。研究表明，TL1A在自身免疫性疾病中异常表达，阻断TL1A / DR3通路可减少多种炎症自免疾病反应，包括：炎症性肠病、类风湿关节炎、银屑病、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎等。2

炎症性肠病（IBD）

炎症性肠病 (IBD) 包括溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD)，是一类发病机制与易感基因、免疫系统失调及环境因素有关的慢性炎症性肠道疾病。

TNF被认为是IBD发病机制中的促炎细胞因子，可刺激急性期时的反应，促进IL-1和IL-6的分泌并增加粘附分子的表达。研究表明，TNF家族成员TL1A是肠道炎症的关键介质，TL1A主要通过结合DR3发挥其功能，TL1A还可以协同促进IL-4、IL-12和IL-23的产生，并通过Th1、Th2和Th17细胞增加DR3的表达以促进炎症。临床试验显示，与健康对照相比，IBD患者结肠组织中TL1A表达升高并与炎症的严重程度相关。

类风湿关节炎（RA）

类风湿性关节炎（RA）是一种以糜烂性关节炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病，其主要病理特征是关节滑膜增生、血管翳形成、骨质破坏和关节功能障碍。

TL1A通过激活RORc增强IL-6和TGF-β刺激诱导的Th17细胞的分化。FLS（成纤维细胞样滑膜细胞）是增生性滑膜组织的主要成分，参与RA的炎症过程和发病机制，Th17产生的细胞因子IL-17可以延长RA-FLS和生发中心免疫细胞的存活时间。FLS然后通过产生炎症因子和基质降解分子引发软骨降解，损害关节并最终导致类风湿性关节炎的产生。

银屑病（Psoriasis）

银屑病俗称“牛皮癣”，是一种常发于青壮年人群的炎症性皮肤病，其特征是增厚、鳞状、红色皮肤斑块。TL1A主要在银屑病皮损中表达，特别是在浸润性炎症细胞、角质形成细胞和血管细胞中表达。TL1A促进IL-17的产生，IL-17诱导G-CSF（粒细胞集落刺激因子）和CCL20（趋化因子配体20），并向受损关节募集大量中性粒细胞，导致早期炎症产生。IL-17还促进破骨细胞形成，导致局部骨损伤，这可能导致银屑病关节炎的发展。另一方面，TL1A还可与IL-23协同刺激寻常型银屑病患者外周血单个核细胞（PBMC）分泌IL-17，从而加重病情发展。

原发性胆汁性肝硬化（PBC）

原发性胆汁性肝硬化 (PBC) 是一种由胆道阻塞和胆汁淤积引起的自身免疫性肝病，TL1A主要表达于PBC患者肝脏的胆管上皮细胞、血管细胞和浸润性单核细胞中。与健康对照者相比，PBC患者血清TL1A水平显着升高，而熊脱氧胆酸 (UDCA) 治疗后血清TL1A水平降低。

TL1A基因rs4979462的多态性是日本和中国汉族人群中的PBC易感多态性，上述研究结果均表明TL1A与PBC病情进展相关，并可能参与PBC的发病机制。

系统性红斑狼疮 (SLE) 和强直性脊柱炎 (AS)

研究表明，TL1A已成为系统性红斑狼疮 (SLE) 和强直性脊柱炎 (AS) 中的关键炎症介质。SLE患者血浆中TL1A表达升高，且与疾病活动评分呈正相关，另外相关Meta分析发现TL1A 基因多态性（rs3810936、rs7848647）可能与SLE易感性相关。此外，TL1A表达在AS患者中上调，TL1A基因rs3810936基因型与中国汉族人群中AS风险相关。

靶向TL1A / DR3通路药物适应症与开发进展

2024年TL1A药物开发进展迅速，随着罗氏、辉瑞、赛诺菲及默沙东等国际医药大厂的重磅收购产生，靶向TL1A抗体药物开发已成为整个医药行业关注的焦点。

2023年有多家医药大厂通过合作或收购布局TL1A药物开发

截至2024年3月共有8款靶向TL1A药物在研，其中罗氏及辉瑞合作开发的RVT-3101和默克收购的Tulisokibart均已进入临床三期阶段，赛诺菲收购的TEV-48574也处于临床二期，另一款由辉瑞开发的PF-07261217正在进行临床一期试验，其余4款药物处于临床前阶段。

TL1A抗体药物开发情况

为支持靶向TL1A相关疗法的研究，ACROBiosystems百普赛斯最新开发高质量DR3（TL1A受体）报告基因细胞株产品，另有高品质TL1A重组蛋白、DR3重组蛋白以及TL1A过表达细胞株可选，其中Human DR3 (TL1A Receptor) (Luc) Jurkat报告基因细胞株产品通过受体表达和功能活性验证，可以应用于靶向TL1A激动剂药物信号传导功能研究、细胞水平药物活性测定及筛选、药物CMC质控放行等应用，TL1A重组蛋白、DR3重组蛋白覆盖不同种属和多种标签，可用于细胞培养、免疫、抗体筛选等研究，加速相关药物的研发进程，TL1A过表达细胞株的TL1A抗原在宿主细胞膜表面进行长期稳定表达，可满足基因功能研究、免疫/杀伤/增殖验证、抗体药物活性筛选（细胞水平结合与阻断）和CAR分子杀伤活性评价等需求。另有多种自免疾病相关靶点，如IL-17RA/IL-17RC、IL-4 Rα/IL-13 Rα1、IL-31 RA/OSMR、IL-5 Rα/CD131、TSLP R、OX40、CD40、GLP-2R的报告基因细胞株产品可选。

ACROBiosystems对重组蛋白及细胞株产品均进行逐批质检，对纯度、结合活性等相关性能均进行了充分验证，并将研发人员实验操作和参数形成相应的Protocol免费提供给您，帮助您节省研发周期。

01DR3 (TL1A Receptor) 报告基因细胞株构建原理

Human DR3 (TL1A Receptor) (Luc) Jurkat报告基因细胞株在Jurka细胞上过表达全长人TL1A受体DR3，并转入受NF-kB信号调控转录的Luciferase报告基因，在细胞内建立起靶点信号转导与Luciferase表达的相关性，通过监测发光信号值的变化评价相关药物的生物活性。

DR3 (TL1A Receptor) 报告基因细胞株原理图

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产品优势

• 细胞溯源清晰，提供商业授权选项；

• 基于明确MOA设计，便于药物机制研究；

• 采用萤光素酶(Luc)报告基因系统，反应信号强，灵敏度高；

• 经过严格指控，确保足够的检测窗口， 适用不同药效筛选；

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DR3 (TL1A Receptor) 细胞株产品列表

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NKp46报告基因细胞株产品列表

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功能细胞株验证数据

• TL1A蛋白激活活性验证-RLU

Response to human TL1A protein (RLU).

This reporter cell was incubated with serial dilutions of human TL1A protein (Cat. No. TLA-H5243). The EC50 was approximately 0.012 μg/mL.

点击申请Protocol

• TL1A蛋白激活活性验证-FOLD

Response to human TL1A protein (FOLD).

This reporter cell was incubated with serial dilutions of human TL1A protein (Cat. No. TLA-H5243). The max induction fold was approximately 40.12.

点击申请Protocol

• 抗TL1A抗体中和活性评价

Inhibition of human TL1A protein-induced reporter activity.

This reporter cell was incubated with serial dilutions of antibodies in the presence of human TL1A protein (Cat. No. TLA-H5243) with a final concentration of 0.02 μg/mL. The EC50 of anti-human TL1A neutralizing antibody is approximately 0.020 μg/mL.

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参考资料：

1. Xu WD, Li R, Huang AF. Role of TL1A in Inflammatory Autoimmune Diseases: A Comprehensive Review. Front Immunol. 2022 Jul 14;13:891328. doi: 10.3389/fimmu.2022.891328. PMID: 35911746; PMCID: PMC9329929.

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